基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选

糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的常见的慢性疾病。其中90-95％糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。我国糖尿病患病率已达3.21％，已成为仅次于印度的世界第二大糖尿病国家。研究开发具有新型作用机制的治疗糖尿病的药物已是迫不及待的任务。 过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR）属于核受体超家族，与现代社会中许多常见的疾病，如糖尿病、脂质异常、肥胖症、动脉粥样硬化、癌症有关。迄今为止，已发现三种PPAR亚型：α、β和γ。临床广泛使用的贝特类药物（如氯贝特）正是通过激活PPARα发挥降血脂作用的。噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮）则是通过激活PPARγ改善胰岛素抵抗而发挥降血糖作用的，但该类药物存在肝毒性危险，同时有体重增加、水肿等副作用。新型的PPARα／γ双重激动剂可在发挥PPARγ激动剂的降糖作用的同时，利用其激活PPARα引起的促脂质氧化、减少脂肪酸合成作用来减轻PPARγ激动剂固有的副作用。PPARα／γ双重激动剂的优势所在使其已成为全球各大制药公司竞相开发的热点。 噻唑烷二酮类药物为消旋体，仅其S-构型异构体与PPARγ高亲和力结合，因此具有天然S-构型的L-酪氨酸衍生物具有很大的发展潜力。在解析GW409544和PPARα（γ）复合物晶体结构的基础上，结合对现有PPAR激动剂结构特征的分析，设计了六类以L-酪氨酸为结构母核的目标化合物。进一步运用计算机辅助药物设计软件InsightⅡ对化合物的PPAR亚型选择性进行了预测，分子对接结果显示目标化合物与GW409544具有相似的作用方式和作用能，即对PPARα和γ具有双重选择性。 合成了GW409544和61个全新结构的目标化合物，其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR等确证。对目标化合物的合成工艺进行了研究和优化。体外生物活性实验表明，目标化合物对PPARα的激动活性均强于氯贝特，有16个化合物对PPARγ的激动活性与罗格列酮相当或更强。共有10个化合物（O222H、O225H、O440H、O325H、S334H、C644H、C333H、C618H、C612H、E609H、E646Br、P518H、G719Br）对PPARα、γ的作用强度相当或强于罗格列酮。选取对PPARα和／或PPARγ激动作用明显的10个化合物测定了其EC50值，结果表明大多数化合物的EC-（50）与文献报道的