恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的核苷类似物,由美国百时美施贵宝公司自主研发,FDA在2005年批准它用于慢性乙型肝炎的治疗。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制和降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和毒性。本论文对恩替卡韦分散片的处方工艺、质量标准、稳定性进行了研究。
1.恩替卡韦分散片处方工艺研究
根据药物可溶性差,而片剂中主药含量低的特点,本研究以分散均匀性、脆碎度、崩解时限等项目为指标,采用4因素3水平的正交设计方案对处方与工艺进行筛选,确定了恩替卡韦分散片的最佳处方组成:乳糖61%,微晶纤维素28%,羧甲基淀粉钠5%,羟丙甲基纤维素2%。根据处方与工艺研究结果制备三批中试样品,经检验,溶出度、有关物质、含量均匀度检查及含量测定等质量考察指标均符合要求。表明处方设计合理,制备工艺稳定,产品质量可控。
2.恩替卡韦分散片质量标准研究
为控制恩替卡韦分散片的质量,本研究根据恩替卡韦的理化性质及分散片的制剂特点,对本品进行了高效液相色谱鉴别,建立了本品的溶出度、有关物质、异构体检查的高效液相色谱方法,并确定了本品的含量测定方法。溶出度检查以Diamonsil C18柱为色谱柱;乙腈-水（8:92）为流动相;流速为1.0ml·min-1;检测波长为254nm。有关物质检查、含量测定采用梯度洗脱反相高效液相色谱法,色谱柱:Waters C18;流动相:以乙腈-水（3:97）为流动相A,乙腈为流动相B,梯度程序为0～10 min,A从100%→90%;10～15 min,A为90%;15～25 min,A从90%→60%;25～28 min,A从60%→100%;检测波长:254 nm;流速:1.0 ml·min-1;柱温:30℃。异构体检查采用正相手性高效液相色谱法,色谱柱:Daicel ChiralpakAD-H手性柱;流动相:无水乙醇（含0.1%三氟乙酸）.正己烷（40:60）;检测波长:254 nm;流速:1.0 ml·min-1;柱温:30℃。这些定性与定量方法均准确、灵敏、可靠,专属性强、重复性好,能有效控制产品的质量,为制订该制剂的质量标准提供了依据。
3.恩替卡韦分散片稳定性研究
参照药物稳定性试验指导原则的要求,本研究以外观、含量、溶出度、异构体和有关物质等项目为考察指标,对恩替卡韦分散片进行影响因素试验（4700lx光照、60℃高温及RH92.5%高湿）、加速试验（温度40±2℃,RH75%）和长期室温留样试验。试验结果显示各项考察指标在上述试验过程中均未发生明显变化,证明该制剂稳定性良好,本品的制备工艺研究和质量标准研究合理、可行。
