左炔诺孕酮脂质体鼻腔给药生物利用度和药效学研究

本文以亲脂性药物左炔诺孕酮(LNG)为模型药物,选用具有生物粘附性和促进作用的壳聚糖(chitason,CT)、卵磷脂、SG(steryl glucoside)作为载体材料,制备了鼻粘膜吸收的LNG脂质体,以提高药物由鼻腔进入体循环的生物利用度,本文采用经典制备工艺,对体内药物动力学和药效学的等方面进行了较全面的研究,为有效的避孕途径开辟新的途径。制剂采用薄膜法(干膜超声法),进行单因素试验制备脂质体。给药路径为鼻腔,选用鼻腔给药是因为鼻粘膜与多数生物膜一样,具有脂质筛的特性,LNG属于脂溶性药物,脂溶性大的药物容易通过。选择健康、雌性大鼠作为实验动物模型,采用口服灌胃给药和鼻腔滴入两种途径,以HPLC法测定血浆中药物浓度,通过对LNG在大鼠体内药物动力学研究,考察壳聚糖、SG、胆固醇、卵磷脂等处方因素对药物动力学参数的影响。经鼻腔给药后,药物生物利用度相对口服生物利用度提高至118%、106%和110.32%。血浆中药物浓度主要通过HPLC进行分析,药物浓度在21.7ng/ml～434ng/ml范围内呈良好的线性关系。大鼠药效学试验通过6组大鼠模型对照试验,分别:混悬液(LNG500μg)口服灌胃给药、脂质体(LNG350μg+SG+chitosan+lecithin)鼻腔给药、脂质体(LNG500gg+SG+lecithin)鼻腔给药、脂质体(LNG350μg+cholesterin+lecithin)鼻腔给药、混悬液(LNG350μg)鼻腔给药和空白对照组。以大鼠妊娠的第一天开始给药,给药时间均为4天,12天考察药物的大鼠妊娠前期的避孕效果,t检验证实脂质体鼻腔给药效果明显。我们比较不同处方的左炔诺孕酮药物制剂,脂质体鼻腔内避孕的效果优于口服给药,为今后的临床用药与新药研究提供新的思路。