心衰Ⅰ号配方颗粒剂治疗心衰的临床和实验研究

背景 慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF简称心衰)是由于各种器质性或功能性心脏疾病使心室充盈或射血能力受损的一种综合征。我国心衰住院率占同期心血管病的20%,死亡率却占40%,提示预后严重,因此心力衰竭的治疗的是临床重要课题。 传统的强心、扩血管、利尿三联用药在改善患者近期临床情况的同时,却不能降低其死亡,甚至反有可能增加死亡的危险性。究其原因,可能激活了神经内分泌系统,包括交感神经系统(SNS)及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),未能阻断甚至还可能加速了心肌重构的进程。以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)为基石的心衰现代治疗方案,通过降低SNS活性,抑制RAAS激活,从而阻断了心肌重构的进展,改善了心功能。传统中医根据心衰时既有心肾阳虚,又有水饮内停和血脉瘀阻的病机特点,拟定了温阳利水,活血化瘀的心衰治疗大法,对于一些中、重症心衰的患者,往往确也能取得良好近期疗效,但是并没有证据表明能摆脱心衰患者的死亡率居高不下的困扰。中医理论认为,物质属阴,功能属阳。在心肌重构的进程中,心肌细胞的凋亡、减少,就是属阴的物质丢失,而属于阴虚,日久则阴损及阳,进而使阳的功能减退:此外,心肌细胞的变性、凋亡、肥大和间质增生,中医则认为是痰、瘀、水气等邪内停的结果。根据以上理论,结合长期临床实践,李七一教授研制出具有益气养阴、活血利水、化痰软坚作用的心衰Ⅰ号配方颗粒剂(简称心衰Ⅰ号),经临床实践证明疗效较好,为进一步深入认识,进行了如下临床试验和动物实验以验证其疗效,探究其作用机理。 研究目的 一、研究心衰Ⅰ号对慢性心力衰竭患者(简称心衰患者)临床症状、6分钟步行试验及血浆脑钠肽水平的影响。 二、研究心衰Ⅰ号改善慢性心力衰竭大鼠(简称心衰大鼠)的血流动力学指标、以及对肾素—血管紧张素—醛固酮系统、心房钠尿肽、内皮素等相关指标的影响,并探讨其机制。 研究内容与方法 一、临床研究部分 1、方法 将51例心衰患者随机分为治疗组26例与对照组25例,两组基础治疗参照中华医学会心血管分会关于《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》的标准治疗,治疗组口服心衰Ⅰ号,每日1袋,分2次服。对照组口服心衰Ⅰ号安慰剂,每日1袋,分2次服。4周为1个疗程,观察时间为6个疗程。比较两组治疗后症状体征、生活质量评分、脑钠肽、纽约心功能分级、6分钟步行试验的变化和综合疗效。 2、结果 两组治疗后在症状体征、脑钠肽、6分钟步行试验及综合疗效方面有显著差异。 3、结论 心衰Ⅰ号对心衰患者具有显著改善临床症状,提高临床疗效,改善血浆脑钠肽水平,改善6分钟步行试验的作用,提示该法对心衰患者长期疗效较好。 二、动物试验部分 1、造模及分组方法: 按Fletcher法,对SD(Sprague Dawley)大鼠行左冠状动脉主干结扎术,假手术组开胸后,不结扎冠状动脉。室内饲养,规律照明,自由进食及饮水,饲养4周。按随机数字表法将造模成功后大鼠随机分为4组,每组15只,另设置正常大鼠15只作为空白对照组及15只的假手术组,共计6组。造模成功后开始实验。具体分组情况为: 正常对照组(Con):正常不造模型大鼠,每日灌蒸馏水3ml连续4周。 假手术组(Sha):每日灌蒸馏水3ml,连续4周。 模型组(CHF):确定造模成功后,每日灌蒸馏水3ml,连续4周。 卡托普利组(Cap):确定造模成功后,每日灌卡托普利0.016g/Kg,连续4周。 心衰Ⅰ号小剂量组(XS1):确定造模成功后,每日灌中药颗粒12g生药/kg,连续4周。 心衰Ⅰ号大剂量组(XS2):确定造模成功后,每日灌中药颗粒36 g生药/kg,连续4周。 观察各组动物治疗过程中外观、运动、食欲及水肿、紫绀等症状表现。每日称饲料及水的消耗量。每周称大鼠的体重。给药4周后,对每只大鼠眼眶静脉取血4ml用于放免测定,后进行心功能血流动力学监测。随即将每只大鼠解剖,取完整心脏,生理盐水冲洗后放入液氮罐,保存待测。 2、实验方法 对实验心衰大鼠进行以下实验并记录结果:血流动力学测定、心肺重量的测定、血浆肾素活性(PRA)测定、血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)测定、血浆醛固酮(ALD)测定、血浆心房钠尿肽(ANP)测定、血浆内皮素(ET)测定、对抗苯肾上腺素收缩心衰大鼠离体肠系膜上动脉血管作用测定及心肌纤维化程度的检测。 3、研究结果 (1)心衰Ⅰ号对心衰大鼠血流动力学的影响 与模型组比较,心衰Ⅰ号大剂量组与卡托普利组均能增加心衰大鼠的LVSP、+dp/dtmax(P＜0.01),显著降低LVEDP(P＜0.05～0.01),且心衰Ⅰ号大剂量组与卡托普利组相比无明显差异(P＞0.05)。心衰Ⅰ号大剂量组与卡托普利组均能使t～dp/dt max下降(P＜0.05～0.01),似心衰Ⅰ号大剂量组作用更强(P＜0.05)。心衰Ⅰ号小剂量组心衰大鼠的LVSP明显提高(P＜0.05),t～dp/dt max显著下降(P＜0.01)。同时卡托普利组、心衰颗粒大、小剂量组心衰大鼠的SAP均有明显升高(P＜0.05～0.01),似以心衰Ⅰ号大剂量组作用最强。 (2)心衰Ⅰ号对心衰大鼠心、肺的影响 与模型组比较,心衰Ⅰ号大剂量组与卡托普利组均能增加心衰大鼠左室重量和LV/BW(P＜0.05～0.01),且以心衰Ⅰ号大剂量组为显著(P＜0.05)。心衰Ⅰ号小剂量组和卡托普利组均能抑制右室肥厚(P＜0.01),且心衰Ⅰ号小剂量组同时能降低肺脏指数(P＜0.05)。 (3)心衰Ⅰ号对心衰大鼠肾素—血管紧张素—醛固酮系统、心房钠尿肽、内皮素的影响 心衰大鼠RAAS被激活,与正常组比较,血浆PRA、AngⅡ、ALD水平显著提高(P＜0.01)。各给药组治疗后,PRA、AngⅡ、ALD水平明显下降(P＜0.01),其中以心衰Ⅰ号大剂量组下降最为显著。 心衰大鼠血浆ANP水平降低,用心衰Ⅰ号与卡托普利治疗后,ANP有所回升,但无统计学意义。心衰大鼠血浆ET水平显著升高(P＜0.01),各给药组治疗后,血浆ET水平平均有下降(P＜0.05～0.01),其中以心衰Ⅰ号大剂量组最为明显。 (4)心衰Ⅰ号对抗苯肾上腺素收缩心衰大鼠离体肠系膜上动脉血管作用 心衰大鼠肠系膜上动脉血管对苯肾上腺素的反应性增强(P＜0.05),而心衰Ⅰ号与卡托普利均具有明显对抗苯肾上腺素收缩离心体大鼠肠系膜上动脉血管的作用(P＜0.01)。 (5)对心衰大鼠心肌纤维化程度的检测结果 心衰Ⅰ号大小剂量组及卡托普利组心肌间质纤维化程度均小于模型组,卡托普利组心肌间质纤维化程度小于模型组,大于高剂量组。 4、结论 心衰Ⅰ号可以明显改善慢性心力衰竭大鼠的血流动力学指标、对肾素—血管紧张素—醛固酮系统、心房钠尿肽、内皮素等相关指标均有不同程度改善,其中以大剂量组更为显著。此外,心衰Ⅰ号可以降低心衰大鼠心肌纤维化的程度。