基于液固压缩技术的伊曲康唑速释制剂研究

当前，约有40%有前景的药理活性物质由于溶解度差而导致生物利用度不佳，这在一定程度上限制了将其开发成为新药的可能。虽然目前各种增溶技术在难溶性药物中已经得到了广泛的应用，但大部分包含高昂的生产成本、先进的设备、复杂的工艺、知识产权的限制以及繁琐的设计思路。然而，液固压缩技术的出现在一定程度上克服了这些障碍。 已有研究证明，液固压缩技术可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。然而，高剂量药物的液固压缩片的制备需要使用大量的载体、涂层材料吸附药物溶液，以得到流动性和可压性良好的粉末。这会导致单剂量片重增加，给患者的吞服带来困难，成为了此项技术的局限性之一；目前有关液固压缩技术的研究报道很少，特别是对于其增溶机制的研究，得出的结论不尽一致，未就其达成共识。故液固压缩技术的增溶机制也有待于进一步的研究与探索。 伊曲康唑作为广谱抗真菌药物，临床疗效非常确切，但水溶性极低，目前市售原研产品为了增加其溶出速率，采用的是固体分散技术，制备过程中采用微丸包衣工艺，需要使用大量的二氯甲烷溶剂将药物与分散载体HPMC溶解，该制备过程对设备要求较高且不利于环保。也有有关自乳化制剂及固体分散体的研究报道，但其制备工艺复杂且收率不高。 本文以伊曲康唑为模型药物，构建高剂量难溶性药物的液固压缩体系统。通过对处方前原料药性质的研究，参考Spereas等人建立的数学模型对处方筛选和优化、并对制备工艺进行考察，制备符合要求的伊曲康唑液固压缩片；并通过对液固体系统中药物溶液、液固粉末、液固压缩片的性质研究，阐释液固压缩技术的增溶机制。完成的主要研究工作有： （1）建立了高效液相色谱法和紫外分光光度法，分别用于液固压缩片体外溶出实验的评价以及筛选液体载体时溶解度的考察。并分别对伊曲康唑紫外分光光度法和HPLC法进行了方法学验证，实验结果表明所建立的方法满足本研究定量分析要求。 （2）通过对伊曲康唑在不同非挥发性溶剂中的溶解度测定结果以及不同崩解剂下的溶出实验并结合相关文献的调研，确定了处方中各辅料的种类：即选择N-甲基吡咯烷酮（NMP）作为液体载体；硅酸铝镁（Neusilin US2）作为载体和涂层材料；交联羧甲基纤维素钠（VIVASOL）作为崩解剂；聚维酮（PVP K30）作为促过饱和物质。 （3）参考Spereas等人建立的数学模型，根据载体材料吸附液体载体后滑动角的测定结果，计算出可流动性液体保留势（Φ值=0.75），并由此确定此液固体系统中的“液体承载因子（L_f值=0.7875）”，固定药物溶液和载体材料的比值R（R=20:1）、药物溶液的浓度（92.95mg/mL、300mg/mL）和崩解剂的用量（6%），继而确定液固压缩片中各辅料的比例。并对伊曲康唑液固压缩片的成型工艺进行了研究，制备了七个液固处方（LS-LC,LS-PVP-0%LS-PVP-20%）和传统粉末直压片处方（DCT-PM）。 （4）考察了不同浓度的促过饱和物质PVP K30对药物溶液的稳定性（稳定动力学指数SI、粒径随时间的变化率）和粘度的影响。结果表明，含有促过饱和物质的药物溶液稳定动力学指数较小，粒径随时间的变化率较小，稳定性更好；且随着PVP含量的增加，稳定性增加、粘度增大。说明促过饱和物质PVP对伊曲康唑过饱和溶液的稳定性有促进作用，能抑制溶液中药物分子晶核的成型和晶体的生长。药物溶液粘度的增加可能是导致溶液稳定性升高的原因之一。 （5）通过松密度和振实密度的测定，计算液固粉末的卡尔指数，以评价粉末的流动性。结果表明，液固粉末的流动性优于物理混合物粉末，在L_f值一定的情况下，增加PVP的含量，可以在一定程度上提高液固粉末的流动性。这分别是由液体载体的“粒化作用”和粉末粘度增加所引起的，减小了细微粉末之间由于过大的表面积而产生的的粘合力与附着力而增加了流动性。而含量过多的PVP导致粉末粘度过大，产生聚集和团聚，反而降低了液固粉末的流动性。 （6）通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析以及扫描电镜分析考察液固粉末中主药的晶型变化及主药与各辅料间的相互作用。结果表明，伊曲康唑以晶体形态存在，物理混合物中，主药和辅料未产生交互作用；而液固粉末中，所有液固处方主药的DSC吸热峰完全消失，而未加入促过饱和物质的液固处方却在XRD图谱上出现了特征峰，这说明，在液固体系统中,药物被完全或部分转换成了无定形态，且促过饱和物质的加入有利于液固体系统中的药物以分子或无定形态分散。 （7）通过对液固压缩片和粉末直压片接触角的测定，评价其润湿性。结果显示，液固压缩片的润湿性优于物理混合物的粉末直压片，且增加促过饱和物质PVP的含量和液体载体的量，均可以提高液固压缩片的润湿性。这可以解释为液体载体N-甲基吡咯烷酮起到的表面活性剂的作用，降低了片剂表面和溶出介质之间的界面张力，而PVPK30所固有的吸湿性则进一步增加了液固压缩片的润湿性。 （8）体外溶出试验结果印证了药物溶液稳定性和粘度试验，液固粉末XRD、SEM、DSC和液固压缩片接触角的测定结果，即液固压缩片的溶出度高于物理混合物粉末直压片；药物溶液浓度越低，释放度越高。而促过饱和物质PVP K30含量较低时促进药物的释放，含量过高则阻碍药物的释放。这是因为：药物在液固压缩片中以无定形态或分子状态分散，较物理混合物粉末直压片具有更大的用于溶出的表面积，并且NMP能够增加药物的溶解度，故释放优于粉末直压片。PVP的存在，一方面增加了以分子状态分散的药物的量以及药物暴露在溶出介质中的表面积，加之其具有良好的润湿性，提高了药物的溶出速率（PVP质量分数为0%～1%）。另一方面，增大了停滞扩散层的粘度，减小了溶出介质进入药物颗粒的穿透力，降低了药物的累积释放百分率（PVP质量分数为5%～20%）。 （9）结合各实验结果，解释液固压缩技术的增溶机理为：增加了药物表面积、药物颗粒润湿性以及药物溶解度，且前两者的共同作用为此项技术增溶的主要机理；说明了促过饱和物质PVP的作用为：改善粉末流动性、减小片重、增加润湿性，增大FM值。 本文研究了促过饱和物质PVP K30对液固体系统的组成部分：药物溶液、液固粉末、液固压缩片性质的影响，探讨了相关的机制；并成功制备了高剂量的伊曲康唑液固压缩片；体外溶出结果显示，伊曲康唑的溶出速率被显著提高。解决了本课题的研究目的：对难溶性药物伊曲康唑的增溶、液固压缩技术机理的研究以及高剂量液固压缩片片重的减小。