中晚期原发性肺癌血瘀证分级量化诊断标准的探索性研究

目前对血瘀证的研究认为：血瘀证的范畴太大，无法用单一的诊断标准衡量不同病种内出现的血瘀证证候。同时不同疾病也具有自身独特的临床表现，不同病种的血瘀证患者在中医证候特点、实验室检查指标等多方面表现迥异。所以，血瘀证研究必须结合病种进行。近年来研究单病单证血瘀证的学者逐渐增多，并且结合临床实际提出了许多单一病种的血瘀证诊断标准，这是当前血瘀证研究的发展趋势。目前国内外关于原发性肺癌血瘀证的诊断标准，还没有系统的研究，虽然有人在血瘀证的一些客观指标与原发性肺癌的相关性方面做了一些病例观察报告，但是远远达不到制定标准的要求。所以在原发性肺癌血瘀证方面，究竟是否存在独特的规律及特点，如果有，这些规律和特点是什么，对于临床的治疗以及患者的诊断是否有意义，有何种意义，都是值得深入研究的问题。另外，既往建立的一些血瘀证诊断及分级标准多由专家讨论制定，存在人为因素过重的问题。本项研究对解决这些问题进行了初步探索，具体研究方法和结果如下： 研究对象和方法 研究对象：本项研究观察2006年6月至2007年2月期间，在中国中医科学院广安门医院肿瘤科住院治疗的患者共122例，剔除数据录入不全及脱落患者，共收集105例。将调查病例分为甲、乙两组。甲组共计60人，其中男性41名，女性19名，年龄35～81岁；中位数67岁，为运算组。乙组共45人，其中男性25例，女性20例，43～82岁；中位数70岁，为考核组。 将血瘀证证候诊断标准(《中药新药临床研究指导原则(试行)》)作为参考标准，对所调查病例进行辨证分型。经辨证，甲组中27例出现血瘀证(血瘀证组)，33未出现血瘀证(非血瘀证组)；乙组中20例出现血瘀证(血瘀证组)，25未出现血瘀证(非血瘀证组)。甲组用于建立量化标准及对量化诊断标准进行回顾性检验，乙组用于量化诊断标准的前瞻性检验。 研究方法：先将血瘀证标准涉及的所有证候表现及原发性肺癌临床证候表现，结合原发性肺癌的研究所涉及实验室指标，以实用性及便于操作为原则进行诊断条目的纳入，制定流行病学调查表，确定症状观察指标为咳嗽；痰血；气急；胸痛；胸闷；发热；咯痰；神疲乏力；食欲不振；口干咽燥；心悸；心烦失眠；自汗盗汗；恶心呕吐；腹泻；便秘；刺痛、痛有定处，拒按；脉络瘀血；癥积；出血；痛经，月经黑有血块、闭经；舌质紫暗、舌体瘀斑、瘀点；涩脉或无脉；肌肤甲错；肢体麻木或偏瘫；痴癫；狂躁善忘；外伤史、手术史及人工流产史；病理性包块；腹水；瘀血腹证；持续心绞痛等32项条目。确定实验室观察指标为GLU、CR、BUN、CA、P、UA、HCO3、APOA1、APOB、ALT、AST、RLPS、CK、CK-MB、LDH、ALP、γ-GT、TP、ALB、GLB、A／G、CHO、TG、HDL、LDL、VLDL、TBIL、DBIL、IBIL、WBC、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT、LYMPH％、MONO％、NEUT％、EOS％、BASO％、LYMPH#、MONO#、NEUT#、EOS#、BASO#、RDW-SD、RDW-CV、PDW、MPV、P-LCRAFP、AFP、CEA、CA199、CA125、CA153、PT、APTT、TT、D-dimer、FIB、CD36、CD62、CD63、TSP共66项条目。该表内容作为制定量化标准的分析数据。对于已确定的量化标准的候选条目，应用统计比较方法选定与中晚期原发性肺癌血瘀证相关的因素；应用条件概率换算方法建立相关因素赋分表，进行量化；应用最大似然判别法确定量化诊断阈值；根据临床流行病学诊断性试验研究方法，进行量化诊断标准的回顾性和前瞻性检验；应用聚类分析方法制定程度分级标准。所有统计均使用SPSS 13.0进行，制表软件采用Excel 2003。 研究结果 回顾性研究：通过量化标准相关因素筛选、分级量化标准相关因素赋分、确定分级量化诊断标准的诊断阈值等统计分析过程，最终拟订的中晚期原发性肺癌血瘀证分级量化标准如下：刺痛、痛有定处，拒按(15分)；舌质紫暗、舌体瘀斑、瘀点(12分)；出血(10分)；脉络瘀血(9分)；癥积(9分)；外伤史、手术史及人工流产史(9分)；痰血(8分)；胸痛(5分)。具备以上项目且相加为18～25分的属于轻度血瘀证，相加为26～32分的属于中度血瘀证，相加大于33分的属于重度血瘀证。 对分级量化诊断标准进行回顾性检验结果：敏感度92.60％；特异度84.85％；准确度88.33％；阳性似然比4.42；阴性似然比8.73％。可见制订的中晚期原发性肺癌血瘀证分级量化诊断标准的敏感度、特异度、准确度及阳性似然比都较高，而阴性似然比很小，故是一个较好的诊断标准。 前瞻性研究：对分级量化诊断标准进行前瞻性检验结果：敏感度90.00％；特异度88.00％；准确度88.89％；阳性似然比4.80；阴性似然比11.36％。通过前瞻性检验，证实了制订的中晚期原发性肺癌血瘀证分级量化诊断标准的敏感度、特异度、准确度及阳性似然比都较高，而阴性似然比很小，故是一个较好的诊断标准。 实验室指标的观察与统计学分析：按照本研究拟订的原发性肺癌血瘀证分级量化标准，对观察的105例患者进行统计学分析，所有的实验室指标(生化全项、血常规、肿瘤标志物、凝血指标、血小板表面粘附分子CD36、CD62、CD63及TSP表达的检测与分析等)在血瘀证与非血瘀证之间未见到显著性差异(P＞0.05)，认为这些实验室指标与原发性肺癌血瘀证之间无特异性关系，因此未将实验室指标纳入筛选后的分级量化标准中。 讨论 1、本课题紧密结合临床实际，严格应用统计学方法，初步制订出中晚期原发性肺癌血瘀证的分级量化标准，具有一定的创新性和实用性。本课题制订的中晚期原发性肺癌血瘀证的分级量化标准具体内容包括：刺痛、痛有定处，拒按(15分)；舌质紫暗、舌体瘀斑、瘀点(12分)；出血(10分)；脉络瘀血(9分)；癥积(9分)；外伤史、手术史及人工流产史(9分)；痰血(8分)；胸痛(5分)。具备以上项目，且相加18～25分的，属于轻度血瘀证；相加为26～32分的，属于中度血瘀证；相加大于33分的，属于重度血瘀证。 2、本课题在统计学方法上设计较严谨。首先，入组后的指标经过统计学比较分析然后才进入赋分定量过程，保证了纳入指标与中晚期原发性肺癌及血瘀证具有统计学相关性；其次，制订的分级量化标准经过统计学前瞻性和回顾性检验，证实制订的中晚期原发性肺癌血瘀证分级量化诊断标准的敏感度、特异度、准确度及阳性似然比都较高，而阴性似然比很小，是一个较好的诊断标准。 3、与既往制订的一些血瘀证标准相比较：本课题所制订的中晚期原发性肺癌血瘀证分级量化标准，既包含了血瘀证基本证候在内，又具有原发性肺癌本身的疾病症状特征。具有以下特点：(1)量化标准是建立在临床流行病学调查的基础上，更能符合临床实际；(2)在对中医证候量化标准研究所应用的统计学方法进行全面分析后，对以往研究中一些有争议的方法进行了改进，以保证应用的统计学方法的科学性；(3)相关因素的赋分更能反映其对相应证候的贡献程度；(4)严格按照临床流行病学试验性诊断标准的评价原则，在敏感度、特异度、准确度、阳性似然比、阴性似然比等方面，对建立的量化诊断标准进行了回顾性和前瞻性检验，在方法学上比较严谨；(5)由于血瘀证量化标准中包含了程度分级标准，可以在不同证候间进行横向比较，符合中医的临床实际。因此，本课题制订的这种基于血瘀证基本证候之上，又与疾病本身特点相结合的病证结合标准，代表了对血瘀证深入研究的一个很有实用意义的发展方向。 4、本课题在病证结合制订血瘀证分级量化诊断标准方面进行了探索性研究。原发性肺癌是严重危及人民生命健康的疾病，血瘀证历来是中医及中西医结合研究的热点，将二者结合进行原发性肺癌血瘀证的研究无疑具有更大的意义，有助于血瘀证从单纯的基础研究转向基础与临床相结合，由专家问的学术探讨转向临床实践研究，并应用统计学方法进行验证，从而使研究具有更科学的价值，具有更大的指导意义。 5、本课题所拟订的标准与所参考的血瘀证证候诊断标准相比较，有一定的相似性，包含了血瘀证证候诊断标准的主证，在一定程度上验证了所参考的一些血瘀证诊断标准的正确性和实用性，也从统计学方法上验证了中医基础理论和专家经验的科学性。 6、本课题中所观察的实验室指标，在血瘀证与非血瘀证之间未见到显著性差异(P＞0.05)，认为这些指标与血瘀证之间无特异性关系。这与既往一些研究结果有所差异。实验室指标与中医证候是否存在必然的和本质上的联系，还需进一步研究。由于本课题主要观察中晚期肺癌患者，是否由于病期较晚，以及治疗用药等导致患者的血液生化等实验室指标表现趋于一致，而与中医的辨证分型没有关系，仍需进一步探讨。 7、本课题的研究结果，认为所观察的实验室指标与血瘀证之间无特异性关系。由此推想，宏观上的血瘀证(中医辨证的血瘀证)及微观上的血瘀证(实验室指标所显示的血液的浓、粘、聚、凝的“高凝状态”)是否是统一的?若是统一的，该如何统一?或是由于中西医理论上的差异及诊断方法的不同，根本无法统一?宏观上的血瘀证的形成，除了微观上血液循环系统的变化可能导致以外，是否神经、体液、感觉及内分泌等系统也有相应的变化，从而最终导致了血瘀证的出现?微观血瘀证是否是宏观血瘀证的初始阶段?为了解决这些问题，相关的更多更深入的研究亟待进行。 8、从本课题观察的证候来看，中晚期肺癌患者表现出的证候，不仅存在血瘀证候，而且气虚证候的表现也很常见，如疲倦乏力、食欲不振、心悸、自汗等；另外还夹杂着痰湿及阴虚的证候。是否由于中晚期肺癌患者病期较长，病情较重，而表现为气虚、血瘀、痰湿、阴虚等混杂相间的复杂证候，这说明本课题的研究与中医的临床辨证基本相同，更符合中医临床实际情况。 9、关于不同病位与不同疾病之间血瘀证研究的思考：通过本课题的研究，可以发现所制订的中晚期原发性肺癌血瘀证的分级量化标准中，除包含了血瘀证证候诊断标准的主证外，有关原发性肺癌本身特点的症状只有痰血和胸痛这两项，而这两项特点是否是所有肺部疾病的血瘀证所共有的，尚需进一步研究探索。对比本课题的研究结果，也促使我们思考：是否相同病位的一些疾病在血瘀证的表现上是一致的，血瘀证是否主要与疾病的病位相关性较强，而与疾病本身原因关系不大，这正与中医异病同治的治法不谋而合；是否不同的病因作用于相同的或相近的器官或组织，导致了相同或相似的病理改变和结果，使相同病位的不同疾病表现出相似的中医证候；对于血瘀证来讲，究竟是否存在这种情况，有待于进一步研究。 10、对于本课题而言，筛选的指标范围限定于既往研究过的指标，甚至仅限于既往研究中认为是与血瘀证有关的指标。由于目前单病血瘀证的研究较少，是否应该适当扩大观察指标的范围，观察一些既往未观察过的指标，可能会有意外的发现。以本课题研究的原发性肺癌为例，是否可将杵状指、甲床紫绀等缺氧症状列入观察范围，尚有待商讨和进一步研究。 11、关于赋分问题，一些相同症状的赋分在不同疾病是不同的。例如在原发性肝癌血瘀证量化标准中，刺痛、固定不移、拒按是7分，舌青紫或有瘀点瘀斑是13分；而在本课题研究中，刺痛、痛有定处，拒按是15分，舌质紫暗、舌体瘀斑、瘀点是12分。这种赋分与比重的不同，是否正是由于疾病的性质不同所造成的，是否说明不同疾病的血瘀证还是有差别的，但差别主要不在症状的项目多少不同，而在于主要症状的比重不同上，也有待于进一步研究。 12、课题研究的最终目的是服务于临床，造福于患者。如何将血瘀证诊断标准的研究与临床治疗用药结合起来，能够真正起到指导作用，以使治疗达到更好的效果，这要求我们必须思考下一步与治疗结合研究的具体方法学问题。活血化瘀药物的选用、用量及使用时机，应具体如何操作才能达到最好的效果，将是一个更大的、更复杂的摆在我们面前的课题。 本课题对中晚期原发性肺癌血瘀证的分级量化标准进行了探索性研究，虽然初步制订出中晚期原发性肺癌血瘀证的分级量化标准，但是也存在着时间短、样本量小等问题。今后应继续进行大样本、多中心临床研究，同时开展对于兼证的研究。对于不同病位和不同疾病之间血瘀证证候的研究工作也亟待进行。 通过本课题研究，对病证结合的临床研究思路和方法进行了有意义的探索，课题本身又引发出更多令人思考与研究的问题。这种研究方法，将使人们对血瘀证及其他证候的研究更加科学化、规范化、标准化，也可以推广到其他常见疾病和证候的研究方面，并通过这种中医与西医、基础与临床相结合的研究，获得理论与认识上的创新与突破，从而具有更大的指导意义。