奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关联研究

目的探讨奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关系。方法将30只成年雄性小鼠采用随机数字表法分为奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组、安慰剂组, 每组10只。奥氮平组予以奥氮平4 mg·kg-1·d-1灌胃, 奥氮平+二甲双胍组给予奥氮平4 mg·kg-1·d-1和二甲双胍缓释片150 mg·kg-1·d-1干预, 安慰剂组采用生理盐水灌胃8周。于基线及第8周末测体重、空腹血糖、空腹胰岛素以及口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)。计算稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)及葡萄糖曲线下面积(area under of the curve of glucose, AUCg)。第8周末处死小鼠, 测血脂4项[甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)], 取小鼠肝脏、骨骼肌、脂肪及胰腺组织测TCF7L2的表达水平。结果 (1)体重和糖脂代谢指标:第8周末, 奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组和安慰剂组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg和LDL组间差异有统计学意义(F=3.717～ 29.724, 均P<0.05);奥氮平组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR和LDL均显著高于安慰剂组(t=-2.639、-7.164、-6.238、-2.234, 均P<0.05), 奥氮平组AUCg与安慰剂组相比差异无统计学意义;奥氮平+二甲双胍组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg及LDL均显著低于奥氮平组(t=2.948、6.051、5.520、3.874、2.471, 均P<0.05);第8周末, 奥氮平+二甲双胍组除AUCg(t=-2.587 , P=0.015)显著低于安慰剂组外, 其余上述指标2组间差异均无统计学意义。3组小鼠空腹血糖差异均无统计学意义(F=0.370, P=0.694)。(2 )TCF7L2蛋白表达:服药8周后, 3组小鼠肝脏、骨骼肌及脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平差异均有统计学意义(F=20.842、13.345、20.149, 均P<0.01), 其中奥氮平组(0.50±0.08、0.46±0.09、0.45±0.14)小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达显著高于安慰剂组(0.32± 0.07、0.30±0.10、0.26±0.09;t=-5.154、-3.946、-3.874, 均P<0.01), 而奥氮平+二甲双胍组(0.30±0.07、0.26±0.08、0.14±0.09)小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平显著低于奥氮平组(t= 5.945、0.915、2.418, 均P<0.01), 奥氮平+二甲双胍组脂肪组织TCF7L2蛋白表达显著低于安慰剂组(t= 6.292, P=0.023), 2组间肝脏和骨骼肌组织TCF7L2蛋白表达差异无统计学意义;3组间胰腺组织TCF7L2的mRNA和蛋白表达水平差异均无统计学意义(F=0.346、0.102, 均P>0.05)。(3)服药前后体重、空腹胰岛素、HOMA-IR及AUCg的改变与肝脏组织(r=0.457 , 0.592 , 0.636 , 0.460), 骨骼肌组织(r= 0.459, 0.499, 0.503, 0.399)和脂肪组织(r=0.377, 0.639, 0.584, 0.364)的TCF7L2蛋白表达水平均呈正相关(均P<0.01或P<0.05)。服药前后HOMA-IR的变化对肝脏和骨骼肌组织中TCF7L2蛋白表达影响最大(决定系数分别为R2=0.405、0.253), 空腹胰岛素改变对脂肪组织中TCF7L2蛋白表达影响最大(R2=0.408)。结论奥氮平引起的体重增加、胰岛素抵抗及糖耐量异常可能与肝脏、骨骼肌和脂肪组织中TCF7L2蛋白表达水平改变有关。