PI3K/Akt/NF-κB通路调控ABCB1/P-gp介导的人结肠癌细胞多药耐药的研究

被引：83

作者：

隋华 ^{[1
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付晓伶 ^{[1
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潘树芳 ^{[2
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石晓兰 ^{[2
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靳宝辉 ^{[1
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朱惠蓉 ^{[1
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任建琳 ^{[3
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李琦 ^{[1
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机构：

[1] 上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科

[2] 上海中医药大学附属普陀医院肿瘤科

[3] 上海市中医医院肿瘤科

来源：

中国癌症杂志 | 2014年 / 24卷 / 02期

关键词：

结肠癌; 多药耐药; P-糖蛋白; 磷脂酰肌醇-3-激酶; 核转录因子κB;

D O I：

暂无

中图分类号：

R735.35 [];

学科分类号：

摘要：

背景与目的:肿瘤的多药耐药(multidrug resistance,MDR)基因的表达是目前化疗失败的主要原因,磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)信号通路参与肿瘤多药耐药的发生,但PI3K信号通路与多药耐药的机制尚不明确。本研究旨在探讨PI3K/Akt信号通路及其下游靶点对ATP结合蛋白亚家族1抗体(ATP-binding cassette sub-family B member 1,ABCB1)基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)介导的人结肠癌耐奥沙利铂细胞株HCT-116/L-OHP细胞多药耐药性的调控作用。方法:将PI3K特异性抑制剂LY294002(20μmol/L)处理人结肠癌HCT-116/L-OHP细胞2 h后,用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)检测细胞对奥沙利铂的敏感性;蛋白质印迹法(Western blot)检测相关耐药蛋白P-gp、肺耐药蛋白(lung resistance-related protein,LRP)、多药耐药相关蛋白-2(multidrug resistance-related-2,MRP-2)以及PI3K/Akt信号通路下游蛋白Akt、p-Akt、IκB、p-IκB的表达变化;CHIP—PCR法检测核转录因子κB(NF-κB)对ABCB1基因启动子的影响。结果:阻断PI3K/Akt信号通路激活后,奥沙利铂对HCT-116/L-OHP细胞的半数抑制浓度(IC50)由(157.48±16.73)μg/mL降至(53.68±3.18)μg/mL,逆转指数为2.93(P<0.01)。HCT-116/L-OHP细胞的p-Akt、p-IκB和P-gp的表达水平明显下降(P<0.01),Akt、IκB、LRP和MRP-2表达变化不明显。NF-κB能够与ABCB1基因启动子区域结合。结论:阻断PI3K/AKT信号通路可增强人结肠癌HCT-116/L-OHP耐药细胞的药物敏感性,抑制p-Akt和p-IκB的磷酸化表达水平,逆转P-gp介导的肠癌多药耐药。

引用

页码：106 / 111

页数：6

共 9 条

[1]

Structures of P-glycoprotein reveal its conformational flexibility and an epitope on the nucleotide-binding domain [J].

Ward, Andrew B. ;

Szewczyk, Paul ;

Grimard, Vinciane ;

Lee, Chang-Wook ;

Martinez, Lorena ;

Doshi, Rupak ;

Caya, Alexandra ;

Villaluz, Mark ;

Pardon, Els ;

Cregger, Cristina ;

Swartz, Douglas J. ;

Falson, Pierre Guy ;

Urbatsch, Ina L. ;

Govaerts, Cedric ;

Steyaert, Jan ;

Chang, Geoffrey .

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 2013, 110 (33) :13386-13391

[2]

Reversal of ATP-binding cassette drug transporter activity to modulate chemoresistance: why has it failed to provide clinical benefit?.[J].Man Yu;Alberto Ocana;Ian F. Tannock.Cancer and Metastasis Reviews.2013, 1

[3]

Activation of PI3 kinase/Akt/HIF-1α pathway contributes to hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition and chemoresistance in hepatocellular carcinoma [J].