缬沙坦对颈动脉粥样硬化大鼠AT1R/PI3K/Akt/mTOR通路及血管内皮细胞自噬的影响

目的探讨缬沙坦对颈动脉粥样硬化大鼠血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路及血管内皮细胞自噬的影响。方法采用高脂饲料饲喂结合颈动脉球囊损伤法制备颈动脉粥样硬化大鼠模型,随机分为模型组(生理盐水),缬沙坦低、中、高(10、20、30 mg/kg)剂量组和阳性对照组(阿托伐他汀,2.5 mg/kg),另取假手术大鼠作为对照组(生理盐水),每组15只,均每天ig给药1次,连续4周,给药体积10 mL/kg。末次给药结束24 h后,全自动生化分析仪检测各组大鼠血脂水平,包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C);酶联免疫吸附(ELISA)法检测各组大鼠颈动脉血清中白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平;苏木精-伊红(HE)染色观察各组大鼠颈动脉内皮组织病理学变化;单丹磺酰尸胺(MDC)染色法检测各组大鼠颈动脉内皮细胞自噬率;蛋白免疫印迹(Western blotting)法检测各组大鼠自噬标记蛋白LC3-Ⅱ、Beclin 1和通路蛋白AT1R表达水平及PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平。结果与对照组相比,模型组大鼠颈动脉组织内皮细胞排列紊乱,内皮破损,大量炎性因子浸润,TC、TG、LDL-C、IL-1β、TNF-α、IL-6水平及AT1R蛋白表达和PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平显著升高(P<0.05),HDL-C水平、细胞自噬率、LC3-Ⅱ和Beclin 1蛋白表达水平显著降低(P<0.05);与模型组相比,缬沙坦低、中、高剂量组大鼠颈动脉组织中内膜逐渐平滑,炎性因子浸润依次减少,TC、TG、LDL-C、IL-1β、TNF-α、IL-6水平及AT1R蛋白表达和PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平依次降低(P<0.05),HDL水平、细胞自噬率、LC3-Ⅱ和Beclin 1蛋白表达水平显著升高(P<0.05);缬沙坦高剂量组与阳性对照组大鼠各项指标差异无统计学意义。结论缬沙坦可能通过下调AT1R/PI3K/AKT/mTOR信号通路,提高LC3-Ⅱ和Beclin 1自噬相关蛋白表达水平,促进颈动脉粥样硬化大鼠血管内皮细胞自噬,减轻炎症反应。