骨质疏松症与肌肉减少症的多效基因鉴定

在老年人中,尤其是老年女性中,骨质疏松症和肌肉减少症是两种紧密相关的复杂疾病,都属于骨骼肌肉系统疾病。骨骼肌肉系统的发育、功能以及衰老等方面都是一个有机的整体,在遗传学上和功能学上都息息相关。由于激素水平的下降,尤其是雌激素的下降,使得骨质疏松症和肌肉减少症在绝经后的女性中的危害更加严重。股骨颈抗压强度指数(CSI)是近年提出来用来评估骨强度的一个参数,它基于生物力学的角度,融合多种因素来提高对髋部骨折的评估能力。四肢瘦体重(ALM)则通常作为诊断肌肉减少症的标准。研究表明CSI和ALM可能具有较高的遗传相关性,但是目前对两者的共同调节机制以及相关的基因/SNP还有待进一步的研究。 一直以来,大部分GWAS研究都是采用单变量的研究方案,仅能检测某单一表型的遗传决定因素,而双变量分析与之相比在检测多效基因方面有更高的统计效力。本研究在1728个无血缘关系的白人女性中进行了对CSI和ALM初始双变量全基因组关联分析,随后在825个无血缘关系的汉族女性中进行了验证分析。通过双能X射线骨密度仪,我们测量出了样本的股骨颈(FN)处的骨密度(BMD)、骨大小以及ALM,利用公式：CSI=(FN BMD×FNW)/Weight计算出CSI的值。采用Affymetrix公司的人类基因组SNP6.0分型芯片,我们对约90万个SNP进行了基因分型,其中的746,709个SNP通过R软件进行了后续的双变量全基因组关联分析。 结果表明,3个SNP可能与CSI以及ALM同时相关,其中SNPrs11665492都位于基因NDUFV2的上游区域,它的双变量分析初始p值为：1.88×10-8； rs10225647则位于基因FAM3C的内含子序列上,它的初始p值是5.78×10-8,它们都达到了全基因组显著水平；rs12878930位于ESRRB基因的下游区域,它初始p值是8.79×10-7,同时在汉人女性中的验证结果为0.003,达到了显著水平(p<0.05),经过合并p值分析后也达到了全基因组显著水平。前人的功能学研究结果表明,NDUFV2基因可能同时对CSI和ALM产生影响；然而FAM3C基因和ESRRB基因的具体功能还不太清楚。我们的研究表明,NDUFV2基因、FAM3C基因和ESRRB基因的多效性会引起CSI和ALM的变化,为后续的功能学研究指明了方向,对骨质疏松症以及肌肉减少症的病理研究有重要意义,并且为实现它们的临床治疗打下了坚实的基础。