氟西汀治疗重性抑郁障碍药效学作用与5-HT1AR基因C（-1019）G多态性及磁共振脑结构成像的关系研究

目的 探讨5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)基因多态性与重性抑郁障碍的遗传关联性及与氟西汀治疗疗效之间的关系;探讨首发、未服药的重性抑郁障碍患者全脑灰质密度的变化及全脑白质完整性的变化;探讨首发、未服药的重性抑郁障碍患者全脑灰质密度变化与氟西汀治疗疗效之间的关系。从分子生物学水平和大脑形态结构水平探讨抑郁症的病理生理机制,为抑郁症的诊断、治疗提供依据。 方法 第一部分;选取首发、未用药,并且符合美国精神疾病分类诊断标准第4版（Diagnositc and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition,DSM-Ⅳ）和中国精神疾病分类及诊断标准第三版（Chinese Classification and Diagnostic Criteria ofMental Disorders,CCMD-Ⅲ）关于重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）诊断标准的病例组142例,及与病例组相匹配的健康对照组154例。病例组入组后服用抗抑郁药物（氟西汀）6周。采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估病例组患者治疗前后的精神状况,入组标准为HAMD评分≥17分。提取正常对照组及病例组的基因组DNA,分别采用聚合酶链式反应扩增技术与限制性片段长度多态性分析技术（PCR-RFLP）做5-HT1AR基因多态性检查。分析重性抑郁障碍患者5-HT1AR基因C（-1019）G多态性分布及与氟西汀疗效之间的关系。 第二部分;选取首发、未用药,并且符合DSM-Ⅳ和CCMD-Ⅲ关于MDD诊断标准的病例组15例,及与病例组相匹配的健康对照组15例。病例组入组后服用抗抑郁药物（氟西汀）10周。采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估患者治疗前后的精神状况,入组标准为HAMD评分≥17分。正常对照组及病例组治疗前后分别做三维脑磁共振检查。采用基于像素的形态测量学分析方法对图像进行全脑灰质密度的分析。比较两组之间的差异及与氟西汀疗效之间的关系。 第三部分;选取首发、未用药,并且符合DSM-Ⅳ和CCMD-Ⅲ关于MDD诊断标准的病例组15例,及与病例组相匹配的健康对照组15例。采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估患者精神状况,入组标准为HAMD评分≥17分。正常对照组及病例组分别做三维脑磁共振检查。采用弥散张量成像分析方法对图像进行全脑白质的完整性分析。比较病例组与对照组之间的差异。 结果 1、5-HT1AR基因C（-1019）G多态性,在病例组与对照组的基因型和等位基因频率的总体分布上,G等位基因明显高于对照组,差异有显著性（P＜0.05）。 2、病例组HAMD总分各基因型组间比较差异有显著性（P=0.01）。病例组HAMD总分,C/C基因型组高于C/G、G/G基因型组,差异有显著性（P=0.024和P=0.008）。 3、氟西汀治疗6周后,各基因型之间疗效比较差异无显著性（P=0.761）。女性患者各基因型之间的疗效比较差异无显著性（P=0.415）,男性患者各基因型之间的疗效比较差异无显著性（P=0.470）。 4、与正常对照组相比,病例组双侧额叶额上回、右侧额叶中央前回、右侧额叶中央旁回、左侧额叶内侧额回、左侧额叶中央旁小叶、左侧前扣带回、右侧顶叶中央旁回、左侧顶叶楔前叶、左右脑干髓质、右侧丘脑、左侧中脑红核、左右小脑后叶灰质密度显著降低,差异有显著性（P＜0.01）。 5、与正常对照组相比,病例组右侧叶下岛叶、右侧颞叶灰质密度显著增加,差异有显著性（P＜0.01）。 6、病例组治疗后比治疗前大脑灰质密度显著增高的区域有;左右额叶额下回、额中回、左右侧小脑前叶和边缘叶扣带回,差异有显著性（P＜0.01）。 7、与正常对照组比,病例组左、右侧额叶脑回下白质、额中回、额下回、右侧颞下回、右侧颞叶脑回下白质、左侧梭状回、双侧扣带回后部、右侧海马旁回、双侧顶叶中央后回、顶下小叶、左侧楔前叶、胼胝体的FA值下降,差异有显著性（P＜0.01）。 结论 1、5-HT1AR基因C（-1019）G多态性与重性抑郁障碍之间存在明显的相关性,G等位基因可能是抑郁障碍的危险因子,而C/C基因型可能是一种保护性基因。 2、5-HT1AR基因C（-1019）G多态性与重性抑郁障碍的病情严重程度存在明显的相关性。这说明携带C/C基因型的重性抑郁障碍患者与另外两种基因型的患者相比病情可能更严重。 3、5-HT1AR基因C（-1019）G多态性与氟西汀的抗抑郁疗效无关,这提示SSRIs类药物的作用机制与5-HT1AR基因C（-1019）G多态性的分布无关。 4、重性抑郁障碍患者多处脑区灰质密度显著降低、多处脑区脑白质出现完整性下降,其中额叶受累最为严重。说明前额叶、边缘叶、颞叶和小脑的损害可能是抑郁障碍患者病理生理变化的脑结构基础,其中额叶是最重要的病变中枢。 5、重性抑郁障碍患者治疗后额叶、小脑和边缘叶扣带回灰质密度显著增高。提示氟西汀可改善上述脑区的脑结构。 6、重性抑郁障碍患者边缘叶、顶叶等脑区灰质密度降低、白质完整性下降,提示抑郁障碍的发生可能是许多大脑中枢共同参与、整合的结果。 7、重性抑郁障碍患者胼胝体白质完整性下降。进一步提示抑郁障碍可能存在相互联系的双侧大脑形态与功能的变化,这种变化可能与两侧大脑半球联系的缺陷有关。