SIRT1表达对大鼠胰岛β细胞凋亡及非酒精性脂肪肝病形成的影响

蛋白质的乙酰化/去乙酰化调节是机体快速调节酶蛋白活性的重要方式之一,在体内,导致2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的多种蛋白质和细胞因子活性受乙酰化/去乙酰化调节。SIRT1是哺乳动物中氨基酸序列最接近酵母基因沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物,具有强大的NAD+依赖的组蛋白脱乙酰基酶活性,其对诸多底物如P53、FOXO、Ku70、NF-κB、PGC-1α、TAFI68、P300、PCAF等均具有强大的去乙酰化作用,可能参与细胞凋亡、细胞周期调控、基因转录、物质代谢和其他一些细胞调节通路。本文主要讨论了SIRT1的去乙酰化调节作用与2型糖尿病胰岛β细胞凋亡、高脂喂养诱导的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的关系。 在高脂喂养和2型糖尿病的大鼠模型中,应用小剂量链脲佐菌素(35mg/kg)处理的大鼠随机血糖明显升高而空腹血糖正常。在此慢性高血糖基础上,分别给予普通饲料喂养及高脂喂养模拟糖毒性和脂毒性。结果,在正常的血糖水平下,高脂血症对β细胞分泌功能并未造成明显损害,但长期慢性高血糖则可独立影响胰岛β细胞功能,并且显著促进脂毒性对胰岛β细胞功能的损害。研究结果表明,脂毒性对胰岛β细胞的损害作用需要慢性高血糖环境,脂毒性依赖于糖毒性。 在糖脂毒性对胰岛β细胞功能损害中,慢性高血糖显著促进β细胞的凋亡,胰岛β细胞SIRT1的mRNA及蛋白表达显著降低;脂毒性在高血糖背景下进一步增加β细胞的凋亡,SIRT1的mRNA及蛋白表达进一步显著降低,糖脂毒性在胰岛β细胞凋亡中具有协同促进作用。热卡限制明显增加SIRT1在β细胞中mRNA及蛋白表达,降低胰岛β细胞的凋亡率。结果表明,SIRT1表达降低可能是显著促进2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的重要机制之一。 肝脏的组织病理学分析表明,单纯高脂喂养3个月的大鼠发生明显的NAFLD。同时,肝脏SIRT1表达明显降低,线粒体产生显著的退行性改变。进行1个月严格的热卡限制后,肝脏SIRT1表达增加,NAFLD病理改变显著改善,显示SIRT1表达在高脂喂养诱导的NAFLD中发挥重要作用。热卡限制通过增加SIRT1的表达,改善胰岛素抵抗和线粒体功能失常,进而减轻氧化应激达到治疗NAFLD的效果。 我们的研究结果显示,SIRT1表达改变在2型糖尿病胰岛β细胞凋亡及NAFLD的发生和转归中发挥重要作用,SIRT1表达降低可能是多种器官疾病的普遍性机制。在糖尿病和NAFLD的治疗中,SIRT1可能成为一个新的治疗靶点。