磺酸钠葛根素的合成及其相关理化性质的研究

本文以在心血管疾病方面有较好疗效的天然药物葛根素为研究对象,根据磺酸钠的合成方法对葛根素进行结构修饰,改善其溶解性能等理化性质,从根本上解决葛根素因溶解性能差而导致的生物利用度低的问题,并对其晶型进行了初步的研究,为筛选出药效较好的晶型提供参考。同时,通过开展本课题研究,可以将重庆的葛根资源优势转化为经济优势,促进重庆市的社会经济发展。 针对葛根素溶解性能差,口服生物利用度小,临床应用受到限制的缺点,利用磺酸钠合成方法的理论基础,分两步进行了磺化和成盐反应,完成了对葛根素的结构修饰;采用TLC、硅胶柱层析等技术,完成产物的分离纯化;所得衍生物经U.V.、I.R.、1HNMR、13CNMR、元素分析等波谱学方法综合结构解析,确认衍生物为未见文献报导的新化合物。 以产物收率为考察目标,对磺化反应采用正交设计和温度的单因素试验设计得到最佳合成工艺为:反应温度为40℃,持续反应1h,原料葛根素与与浓硫酸的摩尔比为1:50。反应后对所得产物,采用硅胶柱层析和TLC完成分离纯化,并对分离纯化条件进行了考察。 衍生物的理化性质研究结果显示:由于在分子结构中4’位的两个邻位各引入了一个磺酸钠,衍生物的熔点为183.2±1.5℃,较葛根素有所降低;衍生物的醇溶性较葛根素降低较多(在甲醇、无水乙醇、正丁醇中较葛根素分别降低了85.4%、97.8%和99.6%,但在乙酸乙脂中提高2.9倍),而水溶性较葛根素增大很多(为葛根素的159.2倍);衍生物pKa值7.72呈弱碱性,符合药物化合物的基本性质;衍生物的油/水分配系数(P值)较小,说明其水溶性优于醇溶性,根据P值变化趋势可知,通过调节pH可以适当改变药物的分配行为;衍生物在实验条件下稳定性较葛根素差,主要原因是衍生物易吸收空气中的水分而潮解,建议密封保存;葛根素与衍生物的旋光度很相近,均为右旋,分别为0.190和0.182,说明衍生物中还存在葡萄糖基,因为5个手性碳全部在葡萄糖基上。 对衍生物晶型进行了初步的研究,在不同的环境下结晶,得到了三种晶型,即不定型、针型和有对角线的不规则六面体型,为筛选出药效较好的晶型提供参考。 本文制备的衍生物水溶性较葛根素有很大改善。因此,通过磺化反应的结构修饰可以改善葛根素类药物的水溶性等理化性质,有利于提高生物利用度,便于后续药物制剂开发工作。