甲氨蝶呤联合小剂量糖皮质激素在类风湿关节炎达标治疗中的意义

背景和目的 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以全身外周关节破坏为主要表现的自身免疫性疾病，持续性的炎症反应可导致关节破坏畸形，是造成患者劳动力丧失甚至致残的主要病因之一。RA总体患病率为全球人口的0．5％-1．O％，我国的患病率为0．32％-0．36％。目前发病原因未明，RA仍是不可治愈的疾病，但早期有效地抑制炎症，使患者长期处于病情缓解或低疾病活动状态，可以延缓关节破坏，提高患者生活质量，延长其生存期。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是治疗RA改善病情抗风湿药物（disease modifyinganti-rheumatic drug，DMARD)中的锚定药物，在单独应用或与其他DMARDs联合应用中始终发挥着中心作用，因其疗效好、安全性高、价格便宜，最终成为治疗RA的最广泛药物之一。然而MTX在不同个体中的药物代谢动力学不同，关于MTX治疗RA的具体策略目前尚无定论。2009年关于MTX治疗RA的应用推荐指出，初始口服MTX剂量为10-15mg每周一次,根据临床效果和耐受性，可每2-4周增加5mg至20-30mg每周一次，在疗效欠佳或不能耐受时，可改为胃肠外给药途径，这似乎成为最佳的MTX治疗RA策略，但这些推荐主要基于非亚洲患病人群的实验观察，对于国内仅可作为参考。在亚裔人群中，MTX15mg每周一次口服联合小剂量糖皮质激素的方案治疗12周可以使多少RA患者治疗达标，对于未达标的患者将MTX加量至25mg每周一次皮下注射继续治疗12周又可使多少RA患者达到病情缓解或低疾病活动状态，目前国内尚缺乏相关研究。本研究主要观察MTX联合小剂量糖皮质激素在类风湿关节炎达标治疗中的意义。 方法 研究纳入于郑州大学第一附属医院风湿免疫科就诊患者103例，符合2010年ACR和EULAR RA分类标准，且既往未接受MTX治疗的患者。入组患者均予MTX15mg每周一次、叶酸片5mg每周一次及每日不多于10mg泼尼松口服治疗，分别于第0、4、12周观察记录患者疾病活动度及药物不良反应。第12周仍处于中高疾病活动度的患者将MTX加量至25mg每周一次皮下注射继续应用，于第24周记录患者疾病活动度和药物不良反应。 本研究的主要评价指标为28个关节疾病活动度-血沉（disease activityscore28joint-erythrocyte sedimentation rate，DAS28-ESR）评分系统。根据此评价指标，将DAS28-ESR评分系统计算得分小于2.6定义为治疗缓解，大于或等于2.6并小于或等于3.2定义为低疾病活动状态，大于3.2并小于或等于5.1定义为中疾病活动状态，大于5.1定义为高疾病活动状态。DAS28-ESR评分符合治疗缓解或低疾病活动度定义为治疗达标。次要评价指标包括：美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）疗效标准、欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism，EULAR）疗效标准、临床疾病活动度指数（clinical disease activity index，CDAI）、简化的疾病活动度指数（simple disease activity index，SDAI）。 结果 本研究共入组103例RA患者，最终94例患者完成随访，纳入临床疗效及安全性分析。MTX15mg每周一次口服治疗4周后，按照DAS28-ESR评分系统，达到疾病缓解、低疾病活动度及中高疾病活动度比例分别为29.8%、10.6%、59.6%。治疗12周时，按照DAS28-ESR评分系统，达到疾病缓解、低疾病活动度及中高疾病活动度的比例分别为43.6%、13.8%、42.6%，57.4%的RA患者治疗达标。MTX每周15mg口服12周未达标的患者，调整方案为25mg皮下注射继续治疗,第24周时，按照DAS28-ESR评分系统，达到疾病缓解、低疾病活动度及中高疾病活动度的比例分别是15%、17.5%、67.5%，32.5%的患者治疗达标。第12周口服15mgMTX治疗达标的患者在第24周随访时均未出现病情活动。因此，至第24周时，MTX每周15mg至25mg（口服或皮下注射）联合小剂量糖皮质激素可以使71.2%RA患者治疗达标。胃肠道反应和肝功能异常是口服15mgMTX的常见不良反应，皮下注射25mgMTX胃肠道反应发生率降低，肝功能异常的发生比例升高，研究过程中，无严重不良事件的发生。 结论 1.每周MTX15mg口服联合小剂量糖皮质激素治疗未达标的RA患者，增加MTX剂量及调整给药途径后，仍可使部分患者治疗达标。 2.每周MTX15mg至25mg联合小剂量糖皮质激素治疗，可以使71.3%RA患者治疗达标，在RA治疗策略中值得推荐。