罗汉果苷元结构修饰及其激活AMPK磷酸化的构效关系研究

AMP激活的蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)是一种重要的细胞能量传感器,AMPK激动剂通过激活AMPK,刺激葡萄糖摄取,促进脂肪酸氧化作用,抑制脂肪生成和糖异生作用,将可能发展为预防和治疗2型糖尿病等代谢性疾病的有效药物。本课题组前期对罗汉果总苷酸水解产物在体外激活AMPK磷酸化活性测试中,发现总苷酸水解产物具有较好的激动活性；进一步研究发现主要活性化合物是罗汉果苷元(mogrol),其EC50值为3.0μM。因此,选取罗汉果苷元为先导结构,对其进行构效关系研究。参考原人参二醇的结构与激活／AMPK磷酸化活性关系的规律,我们集中在mogrol的C-24位进行结构修饰,首先将mogrol中C-24位邻二醇氧化成醛(mogrol-1),再与不同的胺还原胺化成仲胺类衍生物(1-22)；将mogrol-1在I2/NH3·H2O作用下得到中间体C-24为氰基化合物(mogrol-4),然后用LiAlH4将氰基还原成伯胺(mogrol-2); Mogrol-2与不同的酰氯和氯甲酸酯衍生成酰胺(23-26)及氨基甲酸酯(30-32)类衍生物；将化合物mogrol-2与对硝基氯甲酸苯酯反应得到中间体mogrol-5,再与不同的胺反应,得到脲类衍生物(27-29)。在重组人源AMPK三亚基蛋白α2β1γ1分子模型上对合成的36个衍生物进行活性评价,发现化合物3、15、18、21、22、mogrol-3和mogrol-4均具有较强的激动AMPK磷酸化活性,其EC5o分别为：015μM、0.2μM、0.5μM、0.5μM、0.7μM、1.0μM和0.5μM,其中化合物3的活性提高了20倍。本工作为进一步开发研究罗汉果降糖活性提供了多个候选物。