AKBA的临床前药代动力学研究

AKBA属于五环三萜类化合物，提取自齿叶乳香，用于炎症性疾病的治疗。本文着重研究AKBA的临床前药代动力学，包括大鼠和犬口服灌胃和静脉注射AKBA后，应用LC-MS/MS定量分析方法测定血浆中的药物浓度，考察血药浓度随时间的变化规律；考察灌胃给药后AKBA在大鼠体内的组织分布和排泄特征；应用QTRAP LC-MS/MS定性分析方法对大鼠体内的代谢产物进行初步结构鉴定；使用高通量CYP450酶抑制剂筛选试剂盒，评价AKBA对重组人CYP450酶的抑制作用；考察AKBA在Caco-2和MDCK-MDR1细胞模型中的跨膜转运机制。 用于测定生物样品中AKBA浓度的分析方法，选择性强，灵敏度高，能满足体内外的药代动力学研究。大鼠灌胃给药后，7.5，15，30mg/kg三个剂量组的CL和t1/2无明显差异，AUC(0-t)与剂量成正比，符合一级动力学过程；剂量增大到60mg/kg，清除加快，CL和Vd明显增大，呈现非线性药代动力学的特征；大鼠的绝对生物利用度为21.4%，AKBA属于BCS第二类药物，溶出速度为吸收限制因素；大鼠多次灌胃给药后，与单次给药相比，AUC和Cmax无显著性差异，说明多次给药后不会造成蓄积。犬口服给药后，7.5，15，30mg/kg三个剂量组的CL和t1/2无明显差异，AUC(0-t)与剂量成正比，符合一级动力学过程；犬的绝对生物利用度为44.6%，与大鼠相比有所提高；犬多次口服AKBA后，给药第1天和第6天的AUC和Cmax无显著性差异，说明多次给药后不会造成蓄积。 大鼠灌胃给药后，AKBA在组织中迅速广泛分布，给药后3h时均达到峰值，胃、肠、肝、肾、脑、脂肪组织中药物含量较高，给药12h后，各组织中的浓度均有明显下降，表明AKBA在组织内不易蓄积。灌胃给药后，大鼠尿中未检测到原型药物，胆汁中AKBA的累计排泄量仅为0.0193%，AKBA主要通过肠道排泄，粪中累计排泄率为81.0%；AKBA的主要代谢途径为去乙酰化形成KBA，AKBA和KBA的单羟基化，KBA的脱氢氧化和加氧去氢，这些代谢产物在胆汁中均以葡萄糖醛酸结合物的形式存在，粪的代谢产物中未找到KBA的脱氢氧化和加氧去氢的代谢产物，尿中未找到任何代谢产物。AKBA对CYP3A4可能有抑制作用，对其他4种酶基本没有抑制作用。AKBA不是P-gp的底物，以被动扩散的机制透过细胞膜，另外小肠内可能存在介导AKBA主动吸收的转运体。