曲克芦丁(Troxerutin),俗称维脑路通、维生素P4,其化学名为7,3′,4′-三羟乙基芦丁,是天然生物黄酮类化合物芦丁的羟乙基化衍生物,在自然界中的一些茶、谷物、水果蔬菜以及咖啡中广泛存在。根据相关报道发现,曲克芦丁本身有抗血栓、抗肿瘤、抗红细胞、抗氧化、抗炎症、抗纤溶等多种药理作用和生物活性,主要作为毛细血管保护药。2015年版中国药典规定,按无水物计算,含曲克芦丁不得少于80.0%(供口服用)和88.0%(供注射用)。但注射用曲克芦丁中尚存在有12.0%的非芦丁三羟乙基衍生化杂质,给临床用药带来较大隐患。目前已报道曲克芦丁注射液引起的不良反应以过敏反应居多,因此,提高曲克芦丁原料药纯度具有重要的现实意义。首先,论文在第一章简述了心脑血管疾病的现状及最新研究进展,介绍了黄酮类化合物对心脑血管疾病的药理作用,重点阐述了高品质曲克芦丁合成工艺的研究目的及现实意义。在查询大量国内外相关文献及专利的基础上,总结了曲克芦丁的研究现状及已经报道的曲克芦丁合成方法的优缺点,选择并设计了一条最优的高品质曲克芦丁的合成路线。论文第二章在上一章设计的最优合成路线的基础上,通过对原料芦丁的纯度、催化剂的种类及用量、反应溶剂的种类及用量、反应温度、反应时间、环氧乙烷用量以及产品析晶方式和析晶时间等条件的筛选和优化,建立了在1 L高压反应釜中一种新型催化剂法合成高品质曲克芦丁的小试新工艺。研究结果表明,在80℃条件下,以高纯度芦丁和环氧乙烷为原料,无水甲醇作为溶剂,选择3代PAMAM树枝状聚合物为催化剂,芦丁:环氧乙烷:无水甲醇:催化剂的质量比为1:0.43:3.0:2.0%,控温反应5 h,反应结束后,用酸调反应液pH 5-6,搅拌析晶,用甲醇精制后,最终得到纯度98.3%,收率74.2%的曲克芦丁产品。论文第三章在上一章实验室小试工艺得到的最优反应条件基础上,将实验室小试工艺从1 L到10 L再到100 L进行逐级放大研究,并对放大工艺不断进行优化和改进。从1 L放大到10 L反应釜,优化了环氧乙烷和催化剂用量及反应温度,得到10 L反应釜的最优工艺条件:反应温度75℃,原料芦丁与羟乙基化试剂环氧乙烷的摩尔比为1:5,原料芦丁与催化剂的质量比为1:1.8%,溶剂用量不变,控温反应5 h,甲醇精制后,最终得到产品纯度为98.4%,收率为76.5%。在优化后的10 L反应釜最优工艺条件基础上,将反应从10 L放大到100 L,通过对溶剂量的优化,得到100 L反应釜的最优工艺条件:反应温度75℃,原料芦丁与羟乙基化试剂环氧乙烷的摩尔比为1:5,与催化剂、溶剂无水甲醇的质量比为1:1.8%:2.5,控温反应5 h,甲醇精制后,最终得到产品纯度为98.4%,收率为76.6%。优化后的反应工艺稳定,产品纯度高,符合工业化生产要求。
