三七总皂苷高生物利用度制剂的研究

本文选用三七总皂苷作为模型药物，进行了大鼠体内的药动学及口服生物利用度研究，初步考察了药物在体内外经小肠黏膜的跨膜转运情况，在此基础上进行了高生物利用度制剂的实验研究。研究的内容主要包括：（1）三七总皂苷中指标性成分体内外分析方法的建立及其理化性质、初步稳定性研究；（2）三七总皂苷中主要单体的药动学及其在大鼠小肠的转运研究；（3）三七总皂苷磷脂复合物的制备及其评价；（4）三七总皂苷鼻腔给药系统的研制和评价等四个部分。 采用HPLC-UV分析方法，测定了三七总皂苷中含量最高的活性单体人参皂苷Rb1(Rb1)、Rg1(Rg1)的百分含量，结果Rb1回收率为97.95％，相对标准差为1.56％，百分含量为30.62％。Rg1回收率为108.73％，相对标准差为2.34％，百分含量为32.20％。采用正辛醇-水系统测定了不同pH值条件下三七总皂苷中Rb1、Rg1的表观油水分配系数，同时考察了温度、pH值、光照对三七总皂苷中两种单体的影响，结果显示PNS水溶液呈弱酸性，生理pH环境下Rb1、Rg1的油水分配系数均在4～5之间；Rg1和Rb1对光照和热较敏感；两者在中性及弱碱性条件下相对稳定，在酸性环境中迅速降解。 建立了Rb1、Rg1在血清等生物样品中的HPLC-UV分析方法，其灵敏度高，分离度和重现性好，可以满足本研究体内外样品分析要求。系统考察了三七总皂苷中Rb1、Rg1在大鼠体内的药代动力学及口服生物利用度，结果表明三七总皂苷静注后Rb1和Rg1在大鼠体内的药时曲线均符合两室模型，口服绝对生物利用度分别为4.35％、18.40％。通过对三七总皂苷中Rb1、Rg1经大鼠离体小肠、在体小肠的转运研究，初步探讨了Rb1、Rg1在小肠的吸收机理，结果显示三七总皂苷吸收随剂量增大而增加，但透过量及吸收后血药浓度峰值的提高与剂量的增加均不成比例，经大鼠肠黏膜的渗透不属于被动吸收。 天然活性成分的磷脂复合物能够改善原化合物的理化性质，提高药物的跨膜转运性能，降低其刺激性。本研究采用旋转蒸发法制备了三七总皂苷的磷脂复合物，结果发现与原药相比其黏膜毒性大大降低，但口服后吸收比原药明显减少，组织分布试验提示该磷脂复合物可能具有缓释特性。 由于鼻腔黏膜上存在的药物降解酶系较少，环境pH接近中性，可以提高药物的稳定性，同时具有亲水性孔道和较高的膜渗透性，许多药物在该部位吸收较好，且可避开胃肠道的降解和肝首过效应。本研究研制了三七总皂苷鼻腔用冻干粉雾剂及混悬型凝胶剂，这两种制剂在不造成黏膜刺激性的条件下，大幅 复旦大学博士研究生毕业论文 三七总皂普高生物利用度制剂的研究 度地提高了三七总皂昔的生物利用度，具有较好的市场应用前景。同时，组.织 分布研究表明，三七总皂普静注给药后两种单体在脑中浓度很低，而经鼻给药 途径可提高其中人参皂昔Rgl的脑内浓度，提示经鼻给药制剂可能在脑部疾病 的治疗中发挥作用。