柴胡加龙骨牡蛎汤治疗帕金森伴发抑郁的临床及代谢组学研究

目的:以临床常见的帕金森伴发抑郁(Parkinson disease with depression,PDD)患者作为研究对象,通过简单随机病例对照临床研究,评价柴胡加龙骨牡蛎汤(Chaihu-jia-Longgu-Muli-Decoction,CLMD)治疗PDD患者的中医临床疗效指标;并探讨PDD中医证候与代谢组学的关系,从生物代谢的角度阐明PDD发病机制及中药治疗机制,补充和完善PDD的诊断及评价标准,探索有效治疗PDD的中药方剂。方法:1.临床研究:收集患者共50例,随机分为CLMD+PHT组(柴胡加龙骨牡蛎汤+普拉克索片+多巴丝肼片)和PHT组(普拉克索片+多巴丝肼片),采用中医证候评分量表、帕金森病综合评分表(UPDRS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、Beck抑郁自评量表(BDI)等量表观察两种方法治疗6w、12w后对PDD患者中医临床疗效指标的影响及其不良反应。2.代谢组学研究:收集50例患者治疗前的尿液样本作为PDD组,同时收集25例55-85岁健康人的尿液样本为空白对照组,用以从生物代谢的角度寻找PDD的代谢标志物并分析其代谢机制;收集CLMD+PHT组与PHT组患者治疗前及治疗12w后的尿液样本,分别分为C0组、C12组、P0组和P12组,用于研究CLMD的治疗作用。采用核磁共振(nuclear magnetic resonance,1H-NMR)的代谢组学方法检测所有样本的尿代谢物变化,运用多元统计分析方法寻找差异性代谢产物,解析二者内源性代谢物变化的机理,进行数据分析,探讨CLMD治疗PDD的作用机制。结果:1.临床研究:(1)两组PDD患者年龄分布、性别构成、HY(Hoehn&Yahr)分级资料均符合正态分布,CLMD+PHT组年龄、性别、HY分级、抑郁等级与PHT组比较,P>0.05,无统计学差异,符合医学统计学要求,具有可比性,可以进行后续试验。(2)中医证候评分:CLMD+PHT组和PHT组患者的中医证候评分在6w、12w治疗后较治疗前均有显著的统计学差异(P<0.01),提示两组患者在接受不同方法治疗后中医证候均有一定程度的改善。两组患者的中医证候评分及治疗有效率在治疗6w后两组患者组间差异仍不明显(P>0.05);在两组患者坚持治疗12w后中医证候评分和有效率均明显优于PHT组(P<0.05)。(3)UPDRS量表评分:与治疗前相比,CLMD+PHT组和PHT组患者的UPDRS评分在6w、12w治疗后均有显著的统计学差异(P<0.05),提示两组患者在接受不同治疗方法后帕金森症状均有一定程度的改善。两组患者在治疗6w、12w后UPDRS量表评分的比较差异不明显(P>0.05);CLMD+PHT组患者治疗12w后UPDRS有效率较PHT组更高(P<0.05),提示CLMD+PHT组长期治疗的疗效优于PHT组。(4)HAMD量表评分:CLMD+PHT组和PHT组患者的HAMD评分在6w、12w治疗后较治疗前均有显著的统计学差异(P<0.01),提示两组患者在接受不同治疗方法后患者抑郁症状均有明显的改善。两组患者的HAMD评分及有效率在治疗6w后差异不明显(P>0.05);在两组患者坚持治疗12w后HAMD评分及有效率均有显著差异(P<0.05),提示CLMD+PHT组患者完成12w的治疗后抑郁症状明显好转,且治疗效果优于PHT组。(5)BDI量表评分:CLMD+PHT组和PHT组患者的BDI评分在6w、12w治疗后较治疗前均有显著的统计学差异(P<0.01),提示两组患者治疗后自觉抑郁症状有明显改善。两组患者在治疗6w、12w后BDI评分及治疗的有效率组间比较均有显著差异(P<0.05),提示CLMD+PHT组对患者自觉抑郁症状的改善明显优于PHT组。2.代谢组学研究:(1)空白对照组与PDD组间找到了7种生物代谢标志物,分别是肌酐、柠檬酸、丙酮酸、牛磺酸、甘氨酸、二甲胺及氧化三甲胺。其中,与空白对照组相比,PDD组患者尿液样本中牛磺酸、肌酐含量降低,柠檬酸、丙酮酸、甘氨酸、二甲胺及氧化三甲胺含量升高。(2)两组治疗方法治疗12w后,各差异代谢物的含量均有不同程度的回调。其中P12组对柠檬酸、肌酐、丙酮酸、牛磺酸等4种代谢物含量的回调有显著的统计学意义(P<0.05);C12组对7种差异代谢物的回调效果均有显著的统计学意义(P<0.05)。(3)与P12组相比较,P12组对肌酐、牛磺酸、二甲胺、氧化三甲胺的回调效果更好,有显著的统计学差异(P<0.05)。结论:1.PDD患者尿液中主要包括肌酐、牛磺酸、柠檬酸、二甲胺、甘氨酸、丙酮酸、氧化三甲胺等7种生物代谢标志物,PDD的发病应与能量代谢、神经递质代谢、脂质代谢的异常有关。2.柴胡加龙骨牡蛎汤可加强普拉克索片联合多巴丝肼片对PDD多种生物代谢标志物的回调作用,有效缓解PDD患者的抑郁症状。3.柴胡加龙骨牡蛎汤对PDD可能的治疗机制在于能量代谢、神经递质代谢及脂质代谢过程的调节方面。4.PDD患者尿液中主要包括肌酐、牛磺酸、柠檬酸、二甲胺、甘氨酸、丙酮酸、氧化三甲胺等7种生物代谢标志物,PDD的发病应与能量代谢、神经递质代谢、脂质代谢的异常有关。5.柴胡加龙骨牡蛎汤可加强普拉克索片联合多巴丝肼片对PDD多种生物代谢标志物的回调作用,有效缓解PDD患者的抑郁症状。6.柴胡加龙骨牡蛎汤对PDD可能的治疗机制在于能量代谢、神经递质代谢及脂质代谢过程的调节方面。