抑制脑皮质过度觉醒治疗慢性失眠症的临床研究

研究背景与目的 随着生活压力的增加及社会节奏的加快，慢性失眠症发病率越来越高。慢性失眠症造成患者生活质量严重下降，诱发一系列精神疾病及躯体疾病，并消耗大量的社会卫生资源。失眠症按照其病因可分为原发性失眠症（primary insomnia）与共病性失眠症（comorbid insomnia），其中共病性失眠症是与其它精神疾病及躯体疾病相关的失眠症，原发性失眠症则是以单纯失眠症状为主。目前神经生物学机制认为脑皮质过度觉醒是原发性失眠症患者的生理学特征，是原发性失眠症重要的发病机制，降低脑皮质过度觉醒能有效改善患者失眠症状。脑皮质过度觉醒为部分失眠易感人群在急性压力事件、外界环境改变等诱因作用下，出现脑内促醒-促眠系统功能紊乱，表现为促醒系统无论在白天或夜间均保持高度激活，患者虽因长期睡眠缺乏形成大量睡眠债务，却依然无法入睡。虽然精神疾病相关失眠占所有慢性失眠症总数47%以上，与慢性失眠症关系极为密切，但目前国内外对于慢性失眠症的研究主要集中于原发性失眠，而对于抑郁症伴发失眠及焦虑症伴发失眠的研究甚少。此外，目前对于失眠症的研究普遍存在样本量过少及指标采集时间过短等不足，影响了研究结果准确性。脑电频谱分析（electroencephalogram power spectral analysis, EEG PSA）是新兴的脑电信号定量分析手段，能精确反映脑皮质觉醒水平。基以上述现状，本研究扩大研究样本量，采用长时程睡眠脑电频谱分析技术，对慢性失眠症三个主要亚型（原发性失眠症、焦虑症伴发失眠、抑郁症伴发失眠）的脑皮质觉醒水平进行对比分析，以进一步明确原发性失眠症患者脑皮质觉醒水平状况，并探索焦虑症伴发失眠、抑郁症伴发失眠脑皮质觉醒水平状况，为更好地治疗慢性失眠症奠定基础。 目前对慢性失眠症的治疗主要包括认知-行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）及苯二氮卓受体相关药物治疗。认知-行为治疗虽能有效降低患者脑皮质过度觉醒状态，疗效确切，但由于治疗周期长、起效慢等原因，严重影响了患者的依从性，且在我国目前医疗资源条件下难以大范围开展。苯二氮卓受体相关药物虽起效快，但无法有效降低患者脑皮质过度觉醒状态，因此存在干扰睡眠结构、产生非恢复性睡眠等不足。如何开发利用安全性好、起效快、疗效佳的治疗方法具有重要意义。右美托咪定为选择性α2-肾上腺素受体激动剂，能通过肾上腺素自受体作用于觉醒通路中蓝斑-去甲肾上腺素能通路，并以肾上腺素异受体形式作用于5-羟色胺、多巴胺等其它觉醒通路及促眠通路。研究显示右美托咪定能调节睡眠，模拟生理性睡眠，具有独特的“可唤醒”性催眠作用，安全性好。但国内外尚无右美托咪定对慢性失眠症患者治疗的相关报导，因此，本研究采用右美托咪定治疗慢性原发性失眠症患者，并观察其临床疗效及对脑皮质觉醒水平的影响，以期为慢性失眠症患者提供一个安全、有效的治疗选择。 对象与方法 1.对比分析慢性失眠症三个亚型（原发性失眠症、焦虑症伴发失眠、抑郁症伴发失眠）与正常睡眠人群脑电频谱的差异。 选取2011年9月至2013年1月在大坪医院神经内科及睡眠医学中心就诊的慢性失眠症患者90例，并分为3组，其中原发性失眠症（primary insomnia, PI）组30例、焦虑症伴发失眠（anxiety insomnia, AI）组30例及抑郁症伴发失眠（depression insomnia,DI）组30例，由高年资精神科主治医师根据《精神障碍诊断和统计手册（DSM-IV）》相关标准进行诊断。选取正常睡眠志愿者25例作为正常睡眠对照（normal control, NC）组，纳入标准包括：（1）不符合《精神障碍诊断和统计手册（DSM-IV）》失眠症的诊断，无失眠主观症状与客观表现，（2）无严重躯体疾病，（3）无精神疾病，（4）无饮用酒精类饮品、咖啡因类饮品及茶类习惯。对各组均进行整晚多导睡眠监测，采用METLAB7.6（R2008a）软件对各组受试者头部左侧正中电极-右侧乳突参考电极（C3-M2）通道前3个非快速眼动期睡眠数据进行频谱分析分析。将脑电频谱分delta（0.5～3.75Hz）、theta（3.75～6.75Hz）、alpha（6.75～12.50Hz）、sigma（12.50～14.75Hz）、beta（14.75～30Hz）、gamma（30～60Hz）6个频段，计算每个频段的相对功率值。 2.右美托咪定对慢性原发性失眠症患者脑电频谱影响及疗效分析 将2012年2月至2013年1月在大坪医院神经内科及睡眠医学中心就诊的50例慢性原发性失眠患者按照随机数字表法随机分为右美托咪定治疗组及对照组。慢性原发性失眠患者纳入标准包括：（1）符合美国精神病学会（American Psychiatric Association）制定的《精神障碍诊断和统计手册》关于慢性原发性失眠的排除标准及诊断标准；（2）患者入院前在院外接受常规药物治疗，治疗效果不佳或无效，入院前匹兹堡睡眠质量指数大于9分。对照组给予常规治疗，右美托咪定组在常规治疗其础上，给予右美托咪定治疗。右美托咪定治疗前禁水、食8h，监测血压、呼吸及心电等生命体征；于9:00开始治疗，运用具有靶浓度控制输注技术的微量泵静脉输入右美托咪定，初始剂量0.5-1.0μg·kg-1·h-1，时间为10min，然后调整维持剂量为0.2μg·kg-1·h-1，时间为30-50min，每天1次，连续治疗2-3天。对比分析两组治疗前后睡眠脑电频谱、睡眠结构、匹兹堡睡眠质量指数、过度觉醒量表及汉密尔顿焦虑量表变化。 结果 1.不同类型慢性失眠症患者脑电频谱分析显示，AI组、PI组delta波比例相比NC组减少（P<0.05），theta、alpha、sigma、beta、gamma波比例相比NC组增加（P<0.05）。AI组delta波比例相比PI组减少（P<0.05），theta、alpha、sigma、beta、gamma波比例相比PI组增加（P<0.05）。DI组各波段比例与NC组相比，差异无统计学意义（P>0.05），DI组delta波随非快速眼动睡眠周期的延续下降幅度比NC组减小（P<0.05）。 2.右美托咪定组治疗后过度觉醒量表、汉密尔顿焦虑量表及匹兹堡睡眠质量指数评分改善程度均优于对照组（P<0.05）。右美托咪定组治疗后睡眠结构中3期睡眠比例上升（P<0.05），2期睡眠比例较下降（P<0.05）；对照组治疗后2期睡眠比例上升（P<0.05），3期睡眠、快速眼动期睡眠比例下降（P<0.05）。右美托咪定组治疗后delta波比例上升（P<0.05），theta、alpha、sigma、beta、gamma波比例下降（P<0.05）；对照组治疗后delta波比例下降（P<0.05），theta、alpha、sigma、beta、gamma波比例上升（P<0.05）。 结论 1.原发性失眠症及焦虑症伴发失眠患者均存在脑皮质过度觉醒状态，其中焦虑症伴发失眠患者脑皮质觉醒水平比原发性失眠症患者更高。抑郁症伴发失眠患者未观察到脑皮质过度觉醒状态，但存在睡眠压力消散障碍及睡眠债务堆积。 2.右美托咪定是治疗慢性原发性失眠患者安全、有效的方法，其作用机制与降低患者脑皮质过度觉醒状态相关。