复方积雪草苷凝胶膏剂的研究

增生性瘢痕（hypertrophic scars，HS）是伤口愈合过程中组织异常增生所致，长期以来，增生性瘢痕的治疗困扰着广大医药研究者。在瘢痕的生长期，以药物治疗为主，常用的有激素类、硅制剂、抗肿瘤药物、免疫抑制剂及细胞因子等，激素类药物常用于瘢痕的局部注射，副作用明显，患者顺应性差；硅制剂由于其透气性能差，在热天气下皮肤易产生小丘疹甚至溃烂；抗肿瘤药物细胞毒性大，有效剂量接近中毒剂量，剂量难控制，故临床应用困难；免疫抑制剂及细胞因子副作用多、价格贵，临床上应用不多。本文旨在选择疗效确切的药物及合适的剂型为临床提供安全有效的治疗HS的新产品与新制剂。 积雪草总苷是从伞形科植物积雪草中提取的三萜皂苷化合物，实验证明积雪草总苷可抑制成纤维细胞的生长，临床上常用积雪苷霜软膏外涂，外加芙原片（积雪草苷）口服，联合使用治疗增生性瘢痕。醋酸曲安奈德是一种治疗瘢痕疗效确切的类固醇类激素，能有效抑制瘢痕胶原的合成，提高胶原酶的活性，并促使胶原分解，常用于局部注射治疗增生性瘢痕。维生素E常用于滋润保护干燥脆薄的瘢痕皮肤。但是衣物摩擦会造成软膏剂药物损失，且口服药物发挥全身作用，疗效降低，长期使用激素类药物会导致明显的副作用，且局部注射疼痛，患者的顺应性差。为更好的发挥药效，减少不良反应，延长作用时间，本实验将积雪草总苷、醋酸曲安奈德和维生素E作为药物组合，发挥协同作用，制成复方交联型凝胶膏剂,进行处方工艺、质量标准、药效学及急毒刺激性研究，为临床提供安全有效治疗增生性瘢痕的产品。 本实验通过凝胶膏剂基质材料筛选，最终确定部分中和聚丙烯酸钠NP700为凝胶膏剂基质的骨架材料，甘羟铝为交联剂，PVP-K90和CMC-Na为增粘剂，甘油为保湿剂，高岭土为填充剂。 通过单因素考察及正交实验，以初粘力、持粘力为指标，考察对凝胶膏剂基质性能影响较大的聚丙烯酸钠NP700（A）、甘羟铝（B）、CMC-Na（C）和甘油（D）的用量水平,采用正交设计法对上述四个因素的用量进行优化，安排四因素三水平L49(3)试验，最终优化得到NP700：甘羟铝：CMC-Na：甘油=4.0：0.4：1.0：40。优化处方制备的基质外观均匀，柔软适中，皮肤追随性好，贴敷性好。 采用改良的Franz扩散池,以离体小鼠皮肤为渗透膜研究1%氮酮，1%丙二醇，0.5%薄荷醇，1%氮酮+1%丙二醇对凝胶膏剂中积雪草总苷和醋酸曲安奈德体外透皮的影响，最终筛选出1%氮酮+1%丙二醇可作为复方积雪草苷凝胶膏剂的促渗剂。 本实验通过对复方积雪草苷凝胶膏剂的含膏量、赋形性、初粘力及重量差异进行考察，建立了积雪草苷，羟基积雪草苷和醋酸曲安奈德的含量测定方法，结果表明自制的凝胶膏剂符合药典要求。 本实验通过离体透小鼠皮肤实验和在体透瘢痕实验，考察了凝胶膏剂和软膏剂中醋酸曲安奈德和积雪草总苷的渗透效果，结果表明凝胶膏剂中药物的单位面积滞留量要高于软膏剂。 本实验建立兔耳增生性瘢痕模型，以康瑞保和积雪苷霜软膏作参比对照，通过肉眼观察，MDA含量测定，HE染色和VG染色考察各组瘢痕增生形态学变化，结果表明复方积雪草苷能使瘢痕变软，颜色变淡，抑制瘢痕增生，且其作用优于积雪苷霜软膏。 本实验采用自身对照的方法，考察了复方积雪草苷凝胶膏剂对日本大耳白兔皮肤的刺激性，结果表明复方积雪草苷凝胶膏剂对皮肤无刺激性。 本实验以积雪苷霜软膏为阳性对照，考察了高中低三个剂量组的复方积雪草苷凝胶膏剂对SD大鼠的急性毒性实验，结果显示复方积雪草苷凝胶膏剂安全性高，毒性小，在常用剂量下使用是安全的。 结论：本文研制的复方积雪草苷凝胶膏剂，处方工艺合理可行，可工业化大生产；建立的制剂质量可控，符合药典要求；具有明显的抑制瘢痕增生作用，优于市售积雪苷霜软膏；制剂安全性高，刺激性小，具有良好的应用前景。