栀子提取物京尼平苷作为一种神经保护剂的作用机制研究

栀子(Gardenia iasminoides Ellis)的果实作为传统中药的一种成分,是一种药食两用资源。我国栀子的产量大,目前主要从栀子中提取色素类物质,利用率低,既对生物资源造成了浪费,也产生了严重的环境污染,因此如何更加合理的开发栀子这一生物质资源则显得尤为重要。课题组过去研究发现,栀子的主要活性成分京尼平苷,它是一种环烯醚萜类化合物,可以激活胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)显示出神经营养和神经保护作用,但具体的作用机制还不够清楚。本研究以APP/PS1双转基因老年痴呆模型小鼠和原代培养的胎鼠皮层神经元为研究对象,考察了京尼平苷对Aβ和Tau蛋白磷酸化水平的调节作用,重点分析了瘦素(Leptin)受体信号与京尼平苷调节Aβ1-42代谢和Tau蛋白磷酸化的相关性。结果表明,京尼平苷可以明显降低APP/PS1双转基因小鼠脑组织中Aβ1-42的水平和Tau的过度磷酸化,提高脑内Leptin及其受体的表达。为了进一步明确京尼平苷调节Leptin信号与Aβ代谢和Tau磷酸化的相关性,我们在原代培养的皮层神经元中分析了Leptin信号抑制剂LA对京尼平苷调节Aβ代谢和Tau磷酸化的影响。结果证实,京尼平苷可明显调节Aβ代谢酶BACE1、PS1和ADAM10的表达水平,显著增加GSK-3β在Ser9位点的磷酸化,通过抑制GSK-3β的活性进而降低了Tau蛋白的磷酸化。此外,Leptin受体拮抗剂LA可明显抑制京尼平苷对Leptin下游信号JAK2-STAT3的激活和对Aβ代谢相关分泌酶水平的调节作用。上述实验结果表明,京尼平苷对APP/PS1双转基因老年痴呆模型小鼠具有明显的神经保护作用,并且这种作用可能与其调节Leptin信号有关。本文的研究工作为京尼平苷作为神经保护剂的应用提供了研究基础和数据支撑,对进一步开展其药理活性方面的深入研究有一定的指导意义,并对栀子的进一步开发提供了新的思路