基于血管紧张素转化酶2的人参皂苷Rg3肾脏保护作用研究

人参皂苷Rg3(Rg3)是人参在高温炮制过程中生成的稀有皂苷,具有优良的抗肿瘤活性。目前国内已有制药企业对Rg3进行工业化生产,开发为辅助抗肿瘤的中药一类新药,在临床上广泛应用并取得了良好的效果。此外,多项研究显示Rg3还具有良好的心血管保护作用,其机制包括抗炎、抗氧化、抗纤维化、调节肾素-血管紧张素系统(RAS)活性等。高血压常常导致肾脏损伤,而肾脏疾病也是高血压发展的重要原因之一。高血压和肾脏疾病互为因果,常常造成恶性循环,最终发展为重度高血压和慢性终末期肾病,是人类健康的重大威胁之一。在肾病和高血压互相促进对方进展的过程中,RAS扮演了关键性的角色。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素1型受体拮抗剂(ARB)是临床上预防、治疗肾性高血压和高血压肾病的一线药物。本课题组在之前的研究中发现,在自发性高血压大鼠(SHR)模型中,Rg3能通过减轻心肌组织中的血管紧张素II(Ang II)和炎症反应,抑制心肌纤维化,减缓高血压导致的大鼠心室重构,改善其心功能。高血压同样可导致SHR的肾脏损伤,如前所述,RAS功能失调是SHR损伤的重要机制。鉴于Rg3在预防SHR心脏损伤中展现的调控RAS、抑制炎症和纤维化的作用,我们开展了Rg3预防SHR肾脏损伤的研究。实验结果显示,Rg3虽然不能显著降低SHR的血压,但通过降低肾脏组织中的Ang II,抑制Ang II介导的炎症、氧化应激和纤维化,Rg3能有效地缓解SHR的肾脏损伤和病理改变。其机制可能是Rg3上调了肾脏组织中能够降解Ang II的血管紧张素转化酶2(ACE2)的表达。为进一步确认Rg3对Ang II参与介导的高血压肾脏损伤的缓解作用及其机制,我们利用微型胶囊渗透泵给小鼠皮下缓释Ang II,造成小鼠的肾脏损伤,同时用Rg3进行治疗,观察其效果并分析其作用机制。实验结果显示,对于外源性Ang II造成的小鼠肾脏损伤,Rg3同样具有缓解作用,其机制仍然是通过上调肾脏组织中的ACE2表达,增加了Ang II的降解,抑制了Ang II介导的炎症、氧化应激和纤维化。为了证实ACE2上调是Rg3发挥肾脏保护作用的关键机制,我们构建了ACE2基因敲除小鼠(KO)。继续使用微型胶囊渗透泵给小鼠皮下缓释Ang II造成小鼠的肾脏损伤,对比Rg3在野生型(WT)小鼠和KO小鼠上的肾脏保护作用有何不同。实验结果显示,由于KO小鼠的肾脏组织中不表达ACE2,Rg3无法通过上调ACE2的表达来增加Ang II的降解,对Ang II介导的炎症、氧化应激和纤维化没有明显的抑制作用。因此,对外源性Ang II造成的KO小鼠肾脏损伤,Rg3没有明显的缓解作用。据文献报道,自发性高血糖小鼠(db/db)在血糖升高的早期,其肾脏组织中的ACE2表达会代偿性上调,发挥一定的肾脏保护作用,减缓糖尿病肾病的进展。但随着小鼠年龄增大,这种ACE2的代偿性上调会逐渐失效,小鼠的肾脏损伤进入失代偿期,发展为糖尿病肾病。鉴于Rg3在预防高血压肾病进展时同样上调了肾脏组织中的ACE2,我们使用Rg3对db/db小鼠进行治疗,观察Rg3的肾脏保护作用,分析Rg3对肾脏组织中ACE2表达水平的影响。实验结果显示,Rg3不能显著降低db/db小鼠的血糖,但能延长db/db小鼠肾脏组织中ACE2的代偿性上调,从而降低其肾脏组织中的Ang II水平,抑制Ang II介导的炎症、氧化应激和纤维化,发挥肾脏保护作用,进一步减缓糖尿病肾病的进展。综上所述,Rg3能通过上调肾脏组织中的ACE2,分别减缓SHR的高血压肾病和db/db小鼠的糖尿病肾病的进展。Rg3除了具有良好的抗肿瘤作用,作为辅助治疗肿瘤的药物在临床上广泛使用,也有作为辅助治疗高血压、糖尿病,预防其肾脏并发症的药物的潜力。此外,最新的研究显示,上调肿瘤微环境中的ACE2,可能有助于抑制肿瘤的侵袭转移。因此,上调组织中的ACE2表达,可能是Rg3发挥抗肿瘤作用和心血管保护作用、肾脏保护作用的共同机制之一,这有待于更多实验的开展进行验证。