四逆散抗抑郁作用的理论与实验研究

抑郁症是一组以情感障碍为突出表现的心理疾病，该病不仅会影响患者的工作、学习和生活，使其无法适应社会，影响其社会功能的发挥，更甚者可以导致消极自杀行为而危及患者的生命。随着社会竞争的激烈，工作节奏的加快，更多的人会感到紧张、疲劳、心境郁闷，抑郁症患者也将呈现上升的趋势。此外，作为合并症，抑郁症状的缓解也与躯体疾病的康复密切相关。抑郁症的发病机理尚不清楚，对抑郁症的治疗目前还建立在假说的基础上，存在种种不足。当前对抑郁症发病机制的研究以及开发疗效强、副作用小、起效快的新药是该领域研究重点。 在传统理论的指导下，中医药在抑郁症的治疗中发挥了越来越大的作用，特别是经方已经显示出治疗抑郁症这一难治性精神疾患的良好前景。在深入研究仲景组方原理的基础上，根据祖国医学郁证学说理论，结合现代中、西医学研究抑郁症的理论、实验和临床成果，对经方治疗抑郁症的机理作系统的研究，开发疗效确切、副作用小的治疗抑郁症的中药，对于发挥中医药的优势、提高中医临床疗效、推动中医药现代化，都有着重大的理论和现实意义。 本研究的主要内容和结论： 一、在系统分析实验和临床文献资料的基础上，探讨符合中药复方抗抑郁作用机制的药理实验研究路线，分析抗抑郁中药复方的组方规律。 目前关于抗抑郁药物作用机理的认识，已经不局限于单纯影响单胺能神经递质，众多的研究呈现了一系列全新的潜在抗抑郁治疗靶点，包括单胺类神经递质及其受体、细胞信号传导通路中的关键调节因子、各种神经肽、神经营养因子、NMDA受体、HPA轴和HPT轴、前炎症细胞因子等。以上一系列抗抑郁治疗靶点提示：在中枢神经系统中，抗抑郁药物通过增加突触间单胺递质水平，从而影响单胺递质受体及神经元细胞内传导通路，进而引起相应基因的表达改变，最终通过某种神经元蛋白的作用恢复神经元的功能，同时外周各种激素、细胞因子和神经系统在抑郁症发病过程中是相互关联的，因此多靶点、多系统、长期适应性调节是今后抗抑郁药物的研究方向。 中医治疗抑郁症的复方分为八类，包括：疏肝解郁方、安神开窍方、调和肝脾方、豁痰理气方、补益心脾方、补益肝肾方、养阴降火方、活血化瘀方。方中药物有11类，包括补气健脾药、安神药、行气药、补血活血药、化痰药、清热药、补肾药、开窍药、养阴药、平肝药、消食药。其组方的共同规律是安神、健脾、疏肝，这种组方治疗思路符合抑郁症的证候特征。需要注意的是，在抗抑郁复方的组方中以经方为基本方者几近1／5，同时四逆散组份在抗抑郁方中出现的频率较高，这些反映了经方在治疗抑郁症这一难治性精神疾患方面的优势。 中药复方在基础实验之前已经得到较好的临床验证，从而减少了实验工作的盲目性，大大缩短了筛选试验及开发的过程。同时，中药成分复杂，具有多靶点、多系统调节的优势，这种作用方式符合当前的开发策略。因此，抗抑郁中药复方有很好的开发前景。 二、在系统研究六经学说、郁证学说的基础上，对四逆散方证实质及组方规律进行理 论探讨。 经络是中医学基础理论的核心之一，《黄帝内经》在完善十二经脉理论的基础上，对一些疾病开始采用六经分类的认识和治疗方法。《黄帝内经》中的六经理论大致有三：一是从阴阳气动用盛衰论三阴三阳，二是从开阖枢整体观论三阴三阳，三是从连属脏腑的特性论三阴三阳，并已经将这些理论用于阐述六经之常变脉和六经病及其合病。仲景创立六经病时借鉴了《内经》三阴三阳的开阖枢整体性、脏腑特性等理论及《皮部论》疾病传变思想，并结合了《内经》中三阴三阳的实际应用，进而提出六经病病证体系和辨证论治观点。《内经》中六经是生理概念，其中很大成分上带有对三阴三阳模型的医学运用探讨；仲景言六经则完全是从病理角度出发，使六经学说与辨证论治得到很好的结合。 古之以郁名者有三义：一指天地间的郁塞状态，一指人体内精气不畅通的病理，一指情志抑郁类疾病，以上也是郁证学说发展的三个不同阶段。郁证理论包括了七情、病邪、药物等因素作用于机体后出现的一系列郁滞状态，涉及到脏腑功能、气血津液等诸多因素，其中包含的辨证论治思想可以用于指导我们认识和治疗各种疾病。其研究内容大致包括脏气郁、病气郁、客气郁、情志郁、药郁等。将传统情志郁学说与现代精神医学相关理论结合，完善中医情志郁的辨证治疗应当是今后的主要工作方向之一。 在六经学说、郁证学说理论的指导下，通过对历代医家注释的分析，可就四逆散方证实质得出如下结论：第一，用以方测证的研究方法，结合四逆散证主症四逆的病机，提出四逆散为解郁之方，四逆散证为伤寒夹郁之证。第二，四逆散方后或然症及加减法体现了仲景治变之三法，条文冠以“少阴病”是预示本证发展过程中可能形成少阴虚寒证。第三，在郁证这一大的范围内，根据不同疾病的发病机制、发展过程中的虚实寒热变化，均可通过四逆散进行适当加减治疗，这是把四逆散作为解郁祖方的原因。 三、对四逆散抗抑郁作用及其有效部位作初步实验研究，并研究其抗抑郁的作用机制。 1四逆散及提取物抗抑郁作用的行为学研究：采用小鼠悬尾试验（TST