XELOX与FOLFOX方案辅助治疗Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的疗效对比

研究背景： 结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是临床上常见的胃肠道恶性肿瘤。在我国,结直肠癌的发病率逐年升高,特别是经济发达地区。根据中国肿瘤登记年报2012统计结果显示,结直肠癌占据全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率的第三位,死亡率位列肺癌、肝癌、胃癌和食管癌之后,为第五位,发病年龄多在40岁以上,男性多于女性,近年来呈现年轻化的趋势。 迄今为止,结肠癌仍以手术治疗为主,过去三十年来,主要通过改善手术方式来获取治疗效果的提高,然而疗效并不显著。通过扩大手术范围所带来的生存率改善并不明显,却会造成更大的手术损伤和更多的并发症。因此,寻找有效的术后辅助化疗手段以杀灭微小的肿瘤转移灶,从而提高术后无病生存期和延长总生存期,成为新的研究焦点。从上世纪50年代开始,肿瘤学家们开始开展了一系列有关结直肠癌辅助化疗的随机研究,但直到Buyse于1988年发表了第一个证实结直肠癌辅助治疗有效的Meta分析,对结直肠癌辅助化疗的研究才出现了突破性进展。此后,肿瘤学家达成共识,认为以5-FU为基础的辅助化疗有望提高结直肠癌的治疗效果,随后通过大量的临床随机试验进一步证实了5-FU/LV确实能明显改善患者的无病生存率和总生存率,并于19世纪90年代,将其作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。随着新药奥沙利铂(Oxaliplatin)、卡培他滨(Capecitabine,商品名Xeloda)等的上市,结肠癌的辅助化疗又出现了新的进展,比较突出的是口服卡培他滨与静脉注射5-FU/LV方案等效；FOLFOX与5-FU/LV对比,显著改善无病生存期(MOSAIC试验),并据此将其确立为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案,除此之外,2003年启动的N016968试验,通过对XELOX方案与5-FU/LV方案辅助化疗治疗Ⅲ期结肠癌的临床疗效对比,证实卡培他滨联合奥沙利铂可显著改善患者的无病生存期。2011年8月30日,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)发布了2012年V1版的结直肠癌指南,该指南中对于接受根治术后的高危Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者,共推荐了5个辅助化疗方案：FOLFOX, FLOX, CapeOX,输注5-FU/LV或单药卡培他滨。目前,在晚期转移性结直肠癌患者中,卡培他滨联合奥沙利铂方案(XELOX或CapeOX方案)已被证实与氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案(FOLFOX方案)疗效相当,但在结肠癌的术后辅助化疗中,二者之间是否疗效相当以及两个方案的安全性是否存在差异,国内外仍缺少大型的随机临床试验数据支持。因此,该研究对于未来临床用药的选择具有十分重要的指导意义,临床医生可以更好地根据患者的耐受性及依从性选择化疗方案。 研究目的： 对卡培他滨联合奥沙利铂方案(XELOX方案)与氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案(FOLFOX方案)辅助治疗高危Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌的临床疗效进行对比,并对两者进行安全性评价。 资料和方法： 1.入选患者及数据采集 本研究选取山东大学附属省立医院肿瘤科、胃肠外科于2005.1.1-2010.10.31期间收治的接受结肠癌根治术且术后病理证实为高危Ⅱ期或Ⅲ期的结肠腺癌患者为研究对象。所有患者在接受化疗之前已签署化疗知情同意书。所有患者均符合纳入标准,排除禁忌。 2.治疗方案 按照治疗方案分为卡培他滨联合奥沙利铂组(XELOX组)和氟尿嘧啶联合奥沙利铂组(FOLFOX组)。XELOX组112例患者,化疗方案为：奥沙利铂130mg/m2,静滴,第1天,卡培他滨1000mg/m2,从第1天晚上到第15天早晨口服,2次／天,休息7天,每3周为一个周期,共8周期；FOLFOX组103例患者,化疗方案为：奥沙利铂85mg/m2,静滴2h,第1天,亚叶酸钙200mg/m2静注,第1、2天,5-氟尿嘧啶400mg/m2静注,然后600mg/m2持续静脉滴注22h,第1、2天,每2周为一个周期,共12周期。 3.疗效评价和不良反应评估 每2个化疗周期进行一次疗效评价,术后2年内每3个月评价一次,之后每半年评价一次,定期复查CT、MRI、B超及胸部正侧位片。随访截止至2013.12.1。观察患者术后有无复发和／或转移,统计无病生存期和总生存期。并记录两组患者治疗期间及治疗后在血液系统、消化系统、肝功能、手足综合症及周围神经毒性等不良反应的发生情况。按照常见不良反应事件评价反应标准NCI-CTC3.0进行不良反应的分级和评价。建立数据库并采用SPSS20.0统计分析软件进行统计分析,以双侧P<0.05为差别有统计学意义。 结果： 共有215例患者入组,其中XELOX组112例患者,FOLFOX组103例患者,全部患者均可进行疗效评价。XELOX组与FOLFOX组的DFS(P=0.19)和OS(P>0.05)均无统计学差异,但FOLFOX组的3年无病生存率有优于XELOX组的趋势(77.7%vs.71.4%,P=0.29)。多因素分析结果显示年龄、N分期、组织学分化程度、术后首次化疗时间及辅助化疗时间是影响患者DFS的独立预后因子(P<0.05)。安全性方面,两组主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害、周围神经毒性及手足综合症,大多数为1/2级,患者可以耐受。XELOX组3级手足综合症发生率明显高于FOLFOX组(P=0.030),但中性粒细胞减少、黏膜炎的发生率均低于FOLFOX组,且差别有统计学意义(P=0.001和P=0.035)。经济学分析显示：XELOX组的成本明显高于FOLFOX组,但两组预防和处理不良反应的药物费用个体差异大,无法准确评估,未纳入本研究的成本分析。 结论： 卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案)与氟尿嘧啶联合奥沙利铂(FOLFOX方案)辅助治疗Ⅱ期或Ⅲ期的结肠癌,均具有良好的疗效和安全性,二者在提高术后DFS和OS方面无明显统计学差异。XELOX的3/4级不良反应发生率低,患者具有更好的耐受性和依从性,且卡培他滨口服给药方便,节省医疗资源,避免静脉化疗并发症的发生,但其成本较高,临床用药时要综合考虑患者的身体状况及经济情况,在确保治疗效果的前提下为患者提供最优治疗。