四氢小檗碱衍生物的合成与抗炎活性研究

目的：本实验室前期研究发现小檗碱的还原产物具有较好的抗炎活性，以小檗碱为原料，9-位选择性脱甲基后，将其异喹啉环还原，再在9-位引入不同的基团，设计合成3类不同的四氢小檗碱衍生物，再利用抗炎模型对化合物进行活性筛选，以期得到具有较好抗炎活性的化合物。 方法：（1）目标化合物的合成：以盐酸小檗碱为起始原料，路线一：小檗碱在高温减压条件下选择性脱去C-9位甲基得到小檗红碱，小檗红碱经硼氢化钠还原后得到四氢小檗红碱，不同的胺类化合物与三光气作用生成胺甲酰氯后，与四氢小檗红碱生成目标化合物H1-H12；路线二：小檗红碱与1,2-二溴乙烷，1,3-二溴丙烷以及1,4-二溴丁烷反应成醚后生成不同链长四氢小檗碱单溴化物，经硼氢化钠还原后，再与不同的胺类化合物生成目标化合物H13-H24；路线三：以呋喃甲醛为原料合成5-羟基-3,4-二卤代-2（5H）-呋喃酮，其与氯甲酸甲酯反应生成5-甲氧羰氧-3,4-二卤-5H-呋喃-2-酮后，再与不同链长四氢小檗碱单溴化物作用生成化合物H25-H27。（2）抗炎活性研究：先采用MTT法测定所合成的目标化合物对小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7细胞增殖活性的影响，再利用LPS诱导RAW264.7一氧化氮（NO）释放模型对所合成的四氢小檗碱衍生物进行抗炎活性筛选。 结果：（1）本论文共合成终产物新化合物27个，中间体新化合物4个，所有目标化合物均通过MS，1HNMR和13CNMR光谱技术进行确证。（2）用MTT法测定目标化合物对RAW264.7细胞毒性的影响，结果显示大部分目标化合物具有较大的细胞毒性，22个化合物的IC50值小于50μM，其中化合物H13、H17、H21、H24的IC50值分别达到了2.7μM、1.54μM、1.49μM、8.3μM，显示出对RAW264.7细胞相当大的毒性。（3）化合物H11、H26、H27在没有明显毒性的情况下，对LPS诱导细胞NO释放具有较好的抑制作用，IC50分别为7.4μM、7.3μM、8.4μM，其抗炎作用机制有待进一步研究。