炎症细胞因子IL-1β,IL-6,TNF-α,IL-8对慢性阻塞性肺疾病模型小鼠肺癌生长及转移的影响

目的:通过建立小鼠模型,模拟并观察慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)慢性炎症环境对肺癌生长及转移的影响,检测并分析相关炎症细胞因子IL-1β,IL-6,TNF-α和IL-8在这一过程中发挥的作用,并探讨可能相关的信号通路。方法:选用5～8周龄(20～25 g)的雄性C57/BL6小鼠,用熏烟加气道滴注LPS的方法构建COPD模型,在COPD模型的基础上注射Lewis肺癌(Lewis lung cancer,LLC)细胞建立COPD合并肺癌小鼠模型;在COPD合并肺癌小鼠模型的基础上通过注射甲强龙控制慢性炎症,以建立经甲强龙治疗的COPD合并肺癌小鼠模型。观察并比较经甲强龙治疗的COPD合并肺癌模型小鼠、未经甲强龙治疗的COPD合并肺癌模型小鼠以及单纯肺癌模型小鼠3组肿瘤的生长体积及转移灶数量。以正常小鼠作为对照,用ELISA检测并比较单纯COPD小鼠、单纯肺癌小鼠、COPD合并肺癌小鼠、经甲强龙治疗的COPD合并肺癌小鼠血清IL-1β,IL-6,TNF-α,IL-8水平,用Real-time PCR的方法检测这5组小鼠肺组织内上述炎症细胞因子相应的mRNA的表达水平,并用Western印迹检测这5组小鼠肺组织内一些相关信号通路上的信号分子Stat3,ERK1/2,NF-κB,IκBα的活化比例。结果:与单纯肺癌小鼠相比,COPD合并肺癌小鼠的中位生存期较短,肺部病灶的体积较大,肺部转移灶数量较多,差异有统计学意义(P<0.05);而经甲强龙治疗的COPD合并肺癌小鼠,这些改变都较未治疗组有所下降,差异有统计学意义(P<0.05)。IL-1β,IL-6,IL-8在COPD合并肺癌肺组织及血清中的表达比例均较单纯肺癌组及单纯COPD组上调,差异有统计学意义(P<0.05),其中IL-6在COPD合并肺癌小鼠肺组织内的表达水平较单纯肺癌及单纯COPD小鼠增加2倍以上,且较正常对照组小鼠增加5倍以上,上调比例较其他3种炎症细胞因子大,而经甲强龙治疗的小鼠这些炎症细胞因子的水平均有所下降,差异有统计学意义(P<0.05)。COPD合并肺癌小鼠肺组织内相关的信号分子Stat3,NF-κB,IκBα的活化比例高于正常对照组、单纯肺癌组及单纯COPD组,差异有统计学意义(P<0.05),经甲强龙治疗的COPD合并肺癌小鼠肺组织匀浆内这3种信号分子的活化比例均较未治疗组有不同程度的下降,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:COPD慢性炎症环境可促进肺癌的生长及转移,从而缩短肺癌小鼠的生存期,使用甲强龙控制炎症反应后可抑制这种促进作用;IL-6,IL-8可能参与COPD慢性炎症环境对肺癌生长及转移的促进过程。