不同剂量和疗程栀子苷调控慢性胆汁淤积的疗效/肝毒性效应机制

目的：探究不同剂量和疗程栀子苷调控慢性胆汁淤积的疗效/肝毒性关系，解析其肝保护及肝损伤效应机制。方法：80只Wistar大鼠随机分为正常组，模型组，栀子苷低、中、高剂量（55、110、220 mg/kg）组。采用ANIT灌胃12周诱导慢性胆汁淤积大鼠模型，于第9周给予对应剂量栀子苷灌胃，每日1次，分别于干预7、28 d采集标本。观察肝、回肠组织病理学改变；Western blot法检测血清肝功能及肝组织BSEP、NTCP、MRP3、MRP4、FXR、CAR及回肠组织ZO-1、Occludin蛋白表达。结果：与模型组比较，桅子苷低剂量组给药7、28 d，大鼠血清ALT、AST、TBA水平均降低（P<0.01,P<0.05）；给药7 d，回肠组织固有层水肿和炎症细胞浸润减轻，回肠组织ZO-1、Occludin和肝组织BSEP蛋白表达升高（P<0.01）；给药28 d，回肠组织ZO-1、Occludin蛋白表达降低（P<0.05,P<0.01）。栀子苷中、高剂量组给药7、28 d，血清TBIL、DBIL和GGT水平均升高（P<0.05,P<0.01），肝、回肠组织病理损伤加重；给药28 d回肠组织ZO-1、Occludin及肝组织BSEP、FXR、CAR蛋白表达降低（P<0.05,P<0.01）,MRP4蛋白表达升高（P<0.05,P<0.01）。栀子苷高剂量组给药7、28 d，血清ALB含量均降低（P<0.01）；给药28 d，血清ALT、AST活性升高（P<0.05）。结论：不同剂量和疗程栀子苷调控慢性胆汁淤积产生疗效和肝毒性差异的效应机制，与肠黏膜屏障和肝细胞转运功能损伤密切相关。