盐酸帕罗西汀缓释胶囊的临床前研究

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为目前治疗抑郁症药物中较安全有效的一类。盐酸帕罗西汀作为SSRIs的代表药物之一,因其起效快、疗效确切,已成为当前畅销的抗抑郁药之一。恶心是目前市售盐酸帕罗西汀普通片最常见的不良反应。有研究报道称盐酸帕罗西汀普通制剂的胃肠道副反应发生率高达25%,其原因与普通制剂在胃部和小肠上段局部浓度较高有关[1,2]。为了进一步降低盐酸帕罗西汀不良反应发生率,提高患者顺应性,葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司研制的帕罗西汀控释片Paxil CR已通过美国FDA批准上市。帕罗西汀肠溶缓释片、速释片和安慰剂的随机对照研究结果显示,帕罗西汀肠溶缓释片较速释片有更好的耐受性,且胃肠道不良反应发生率较低,更适于临床治疗抑郁症患者[3,4]。 本研究采用挤出滚圆法制备了具有骨架结构的盐酸帕罗西汀微丸,再通过流化床包衣法在微丸表面包以缓释层和肠溶层,得到具有12小时肠溶缓释效果的微丸。 本研究建立了高效液相法用于肠溶缓释微丸的体外释放度考察及含量测定,并用高效液相色谱法研究了盐酸帕罗西汀半水合物的理化性质。溶解度实验显示:盐酸帕罗西汀半水合物在水,0.l mol/L HCl和pH7.5 TRIS-NaCl缓冲液中的溶解度均大于1mg/ml;表观油水分配系数随pH的增大而增大。 考察了多种缓释材料对微丸成型的影响,最终选取微晶纤维素为骨架材料,乳糖作为释放速率调节剂,羟丙甲纤维素E5为粘合剂,以水为润湿剂,制备了盐酸帕罗西汀微丸,并对影响微丸粉体学性质和释放速率影响因素进行了考察,通过正交试验优化了工艺参数。以优化工艺制得的微丸具有一定的缓释效果,但前期释放较快。通过流化床包衣法对骨架微丸进行缓释包衣,采用Eudragit RS、Eudragit RL为缓释包衣材料,Eudragit L100为肠溶材料,并对微丸释放度的影响因素进行了考察,确定了最佳包衣工艺和包衣液处方。制备的微丸具有12小时肠溶缓释效果。释药机理研究结果显示,微丸符合一级释药模型。 PAX肠溶缓释胶囊的质量研究结果显示,胶囊含量未超过含量限度,释放均匀性良好,且12h累积释放量超过80%。肠溶缓释胶囊的影响因素试验结果表明,该制剂在光照、高温、高湿和加速条件下微丸的体外释放行为不变,高湿和加速条件下微丸外观变黄,加速条件下三个月开始药物含量有所下降