基于临床共病现象分析潜在的分子机理

随着电子病历在临床疾病中的应用,大量基于这些电子病历的研究发现疾病存在广泛的共病现象,而且这种共病现象对于疾病遗传基础研究、致病机理分析以及疾病的预防与治疗具有极其重要的作用。但是,目前基于疾病共病现象从分子层面去研究疾病的共致病机理的研究是极少数的,而利用这种珍贵的临床共病数据去预测疾病的新的致病基因的研究几乎没有。因此,本文首先通过文献阅读以及文本挖掘的方法收集了约36,695对疾病共病对(5,542种疾病,1,023种罕见疾病)。接下来,我们整合了与疾病相关的多层次分子水平数据,包括OMIM、 GWAS、GAD、药物靶点、蛋白质相互作用、蛋白质复合物、生物通路和基因本体注释等信息,并进行了仔细地人工矫正。基于上述所得数据,本文利用疾病之间共享的基因、共享的生物通路、基因所编码的蛋白质之间的相互作用以及基因的共表达这四个方面证实了“在临床上共同出现的疾病具有潜在的共同分子机制”这一假设。以此假设为基础,结合疾病共病数据和疾病与基因关联数据,建立了大型疾病共病的网络,同时基于全局最优的原则,利用模拟退火算法挖掘出了新的致病基因。随后结合蛋白质相互作用网络、生物通路和基因表达谱等多层次的数据对挖掘的候选致病基因进行了进一步地筛选。同时,本文开发了一种基于蛋白质相互作用网络和生物通路分析的方法来研究两种异质疾病之间潜在的共致病分子机理,以及对产生共病现象起关键性作用的多效性基因的挖掘。以罕见疾病(二尖瓣脱垂综合征)和常见疾病(多囊卵巢综合征)为例,说明本方法可以成功地搭建疾病所富集的生物通路之间的关联,同时找到一些联结共致病机理的关键因子。除此之外,本文还构建了一个网页服务器hDIG(网站地址：http://202.127.22.38/dadb)。通过富集分析,建立了疾病与生物通路,基因功能注释以及蛋白质复合物的关联,再结合收集的疾病的临床与分子层面信息,提供给用户最为全面的疾病相关信息。更重要的是,hDIG提供了关于疾病共病现象分析疾病分子机理的功能端口,用户可进行在线分析,并得到包括通路相互作用图,蛋白质相互作用网络重构图展示在内的可视化分析结果。整合了药物靶点信息的蛋白质相互作用重构网络,将为发现新的药物靶点以及老药新用提供了新的启发,特别是针对那些尚未找到有效的药物的罕见疾病。