盐酸地尔硫卓缓释脉冲微丸的研制

目的：盐酸地尔硫卓（DIL）是一种高效的钙通道拮抗剂，是治疗心绞痛、高血压、心血管疾病的一线药物之一，应用前景广阔。本研究以盐酸地尔硫卓为模型药物，依据高血压心绞痛疾病发作的时辰节律性和药物时辰药理学特征，拟将其制成由缓释和脉冲两种微丸按比例混合的缓释脉冲微丸，对凌晨易发生的心血管事件起到预防和治疗作用。 方法：在文献和预试验的基础上初步确定制备骨架缓释微丸和双层膜控型脉冲微丸制剂。骨架缓释微丸是将盐酸地尔硫卓与难溶性载体（Ⅱ号丙烯酸树脂）制成缓释固体分散体，降低药物水溶性后，再与辅料微晶纤维素（MCC）混合，采用挤出滚圆法制备。在预试验的基础上进行了工艺因素考察（挤出速度、滚圆速度、滚圆时间）和处方因素考察（药物与Ⅱ号丙烯酸树脂的比例、MCC的用量、粘合剂的用量、粒度的大小）。在此基础上，通过正交实验设计筛选优化工艺，选择DIL／Ⅱ的比例、粘合剂用量、滚圆转速、滚圆时间作为4种影响因素，分别选取3个不同水平，按L9（3～4）正交表确定工艺。以微丸的成球性（圆整度和收率）及主要释放度（2h、6h和10h）为评价标准.，通过极差分析，确定优化工艺；脉冲微丸利用双层膜控原理进行制备。以MCC为辅料，采用挤出滚圆法制备载药丸芯，流化床包衣法分别包覆内层低取代羟丙基纤维素（L-HPC）溶胀层和外层乙基纤维素水分散体（Surelease）控释层。通过正交实