目的:原发性高血压(Essential hypertension,EH)是最常见的危害人类健康的心血管疾病,能引起一系列严重后果。高血压是一组临床综合征,可分为很多不同的亚型,不同亚型高血压其发病机制不同。从病理生理学角度可将原发性高血压分为“肾素依赖性高血压”和“容量依赖性高血压”,二者的界点是血浆肾素活性水平。HOPE研究提示在动脉粥样硬化和糖尿病患者中,高肾素活性水平是主要心血管事件和全因死亡的独立危险因素。肾素的分泌是RAAS的起点,影响肾脏水、Na+平衡、细胞外液总量及血压的长期调节。而上皮细胞钠通道(Epithelial sodium channels,ENaC)在调节水盐代谢平衡过程中发挥着重要作用。β肾上腺受体激酶1(Beta-adrenergic receptor kinase 1,ADRBK1)因介导ENaC的表达及降解过程而参与血压调节,是高血压的候选基因。本课题在前期工作的基础上,从“不同肾素亚型高血压其遗传机制不同”角度出发,拟将原发性高血压患者分为高肾素型、等肾素型、低肾素型,分别探讨不同肾素型高血压的临床特点及肾素活性对高血压靶器官损害左室肥厚、早期肾脏损害的影响。并继续从遗传基因水平出发,来研究ADRBK1与不同肾素亚型高血压(高肾素、等肾素、低肾素型高血压)的相关性;为揭示高血压的遗传机制奠定基础,为高血压的有效防治提供新的思路。方法:1)通过横断面研究收集新疆自治区人民医院住院确诊的EH患者,年龄30-60岁,三代内无异族通婚史。根据纳入标准和排除标准筛查后入选研究对象共1831例。收集人口学、临床资料及高血压相关表型资料,采集清晨10:30(空腹至少10小时)坐位15min以上静脉血,检测血浆肾素活性(Plamse renin activity,PRA)、醛固酮(Plasma aldosterone,PAC)及生化指标。根据检测的PRA将EH患者应用四分位法进行分组,即分为低肾素组(Q1组)PRA<0.44mmol/L,等肾素1组(Q2组)0.44-1.07ng/mL/h,等肾素2组(Q3组)1.08-2.36ng/mL/h,高肾素组(Q4组)PRA>2.36ng/mL/h。分析不同肾素水平高血压患者临床资料的分布情况。2)选择第一部分高血压患者中行心脏彩超和动态血压检查的879例患者为研究对象,分析原发性高血压患者不同肾素活性水平与左室肥厚的相关性。3)选择第一部分高血压患者中行肾功能检测和24h尿电解质检测的患者1614例纳入为本研究对象。分析原发性高血压患者不同肾素活性水平与早期肾功能损伤的相关性,探讨肾素活性对高血压早期肾功能损伤的影响。4)选择第一部分1831例eh患者为高血压组和426例血压正常的健康体检者为对照组。从数据库中选取adrbk1基因的5个标签单核苷酸多态性位点应用taqman-pcr技术进行基因型鉴定及病例对照关联研究,探讨adrbk1基因变异与原发性高血压的关联。5)对第四部分adrbk1基因的rs1894111、rs7127431和rs4930416位点进行不同肾素型亚型高血压的关联分析。结果:1)男性与女性的肾素活性、醛固酮差异存在统计学意义(p<0.05);以10岁为一年龄段分组,30-40岁、41-50岁和51-60岁组的肾素活性差异存在统计学意义(p<0.05);根据不同肾素水平将eh患者分为四组,男性构成比、年龄、身高、体重、腹围、吸烟、饮酒、高血压家族史、诊室收缩压、诊室舒张压、肾素活性、醛固酮、arr比值、tc、tg、ldl-c和血脂紊乱在四组间差异均存在统计学意义(p<0.05)。2)四组间室间隔厚度、左室后壁厚度、左室质量指数(lvmi)差异有统计学意义(p<0.05);四组间左室肥厚的发生率和正常左室几何构型(ng)、向心性重构(ccr)、向心性肥厚(cch)和离心性肥厚(ech)的发生率差异有统计学意义(p<0.05);偏相关分析提示:校正性别、年龄、bmi、血钠、hdl-c、tc、tg、超敏c反应蛋白、24h平均动脉压、和24h平均心率后,pra与室间隔厚度、左室后壁厚度、lvm和lvmi之间存在相关性,p<0.05;logistic回归分析显示:以lglvmi为因变量,pra与高血压患者lvmi存在线性相关;以有无左室肥厚为因变量,肾素活性是高血压伴发左室肥厚的危险因素(or=1.163,95%ci1.065～1.271);以有无左室肥厚为因变量,高肾素组是低肾素组发生左室肥厚风险的2.269倍(95%ci1.256～4.100)。3)四组间肌酐和cystc的差异存在统计学意义(p<0.05);多因素logistic回归显示:性别、bmi、病程、收缩压、舒张压和高肾素组(or=0.491,1.390,1.330,1.016,0.981,2.087)是cystc的影响因素。4)高血压组的rs1894111变异ct基因型频率,显性模型ct+tt基因型和t等位基因频率明显高于对照组,差异有统计学意义(p<0.05);rs7127431和rs4930416的基因型频率、显性模型及等位基因频率高血压组与对照组比较差异无统计学意义(p>0.05);rs1894111变异ct+tt基因型组收缩压高于cc基因型组,在校正性别、年龄和bmi后差异仍有统计学意义(p<0.05)。单倍型h1(rs7127431c-4930416a-s1894111c)在高血压组的频率低于对照组,h2(rs7127431c-4930416a-s1894111t)在高血压组的频率高于对照组,差异有统计学意义(p<0.05)。多因素logistic回归校正混杂因素年龄、性别和bmi后,rs1894111变异的显性模型ct+tt基因型是患eh的危险性因素(or=1.771,95%ci1.092～2.871,p=0.02)。5)adrbk1基因的rs1894111位点的显性模型(ccvs.ct+tt)及等位基因在5组间差异存在统计学意义(p<0.05),其中高肾素组ct+tt的频率分布高于低肾素组,差异存在统计学意义。多因素logistic回归校正年龄、性别和BMI后,rs1894111变异的显性模型CT+TT基因型是患低肾素型EH的危险性因素(OR=1.845,95%CI 1.119-3.042,P=0.016)。结论:女性肾素活性低于男性,而醛固酮水平高于男性;随着年龄的增加,肾素活性降低,而ARR比值增高;高肾素组男性构成比、吸烟和饮酒的比率,腹围、血压、血脂异常高于低肾素组,而年龄、高血压家族史和高血压病程低于低肾素组。肾素活性是高血压发生左室肥厚的危险因素。高肾素组是低肾素组发生左室肥厚风险的2.269倍,且高肾素组高血压患者左室离心性肥厚的发生率高。肾素活性是高血压肾脏早期损害的危险因素,高肾素组早期肾功能损害指标Cyst C较低肾素组明显升高。ADRBK1基因多态性与原发性高血压相关,rs1894111位点CT+TT基因型可能是高血压的危险因素。ADRBK1基因rs1894111的CC基因型携带者发生低肾素型高血压的风险性较低,而携带T等位基因者发生低肾素型高血压的风险性增加。
