柴胡石油醚部位的化学成分与抗抑郁活性研究

选题依据:抑郁症又称抑郁障碍,是心境障碍的主要类型,预计到2020年将成为第二大致残性疾病,其危害已引起医药卫生界的重视。化学药抗抑郁效果虽明显,但其毒副作用大,而中药作用温和、副作用少,故从中药中寻找具有抗抑郁症活性的药物显得尤为重要。本课题组前期以血清药物化学为指导,对疏肝解郁经典名方逍遥散中确有抗抑郁作用的石油醚部位进行药效物质基础研究,发现的体内20个移行成分中有13种源于君药柴胡,对柴胡石油醚有效部位化学成分的初步研宂中分离得到4种多炔类成分(RB-1～4),且均具有很强的体外单胺类递质再摄取抑制活性。但是,4种化学成分尚不能完全代表柴胡石油醚部位的整体,柴胡中其他多炔类成分是否具有抗抑郁活性,柴胡石油醚部位是否也具有抗抑郁作用,有效剂量和毒副作用之间的辩证关系均不清楚,因此有必要对柴胡石油醚部位的化学成分与抗抑郁活性量-效/毒的辩证关系进行更加全面的研究。目的:分离制备柴胡多炔类化合物并研究其抗抑郁活性,考察柴胡石油醚部位抗抑郁活性量-效/毒的辩证关系,为以后更好的利用柴胡提供依据,为抗抑郁新药的研发提供参考。方法:通过传统植化分离方法,结合UPLC-PDA跟踪法,对柴胡石油醚部位进行分离制备与结构鉴定,并通过体外单胺类递质再摄取抑制实验对所得化合物进行体外抗抑郁活性研究;设立柴胡石油醚部位由低到高7个不同剂量组,分别灌胃给予CUMS模型大鼠和正常大鼠,通过观察不同剂量对CUMS模型大鼠行为学的影响,进行抗抑郁活性量-效关系研究,再通过分析大鼠血清中肝肾相关生化指标,ALT、AST、ALP、BUN、TBIL和CREA,的影响,比较柴胡石油醚部位不同剂量对CUMS模型大鼠和正常大鼠的影响,进行量-毒关系研究,进而探讨其抗抑郁作用量-效/毒辩证关系。结果:1.通过传统的植化分离方法从柴胡石油醚部位中分离得到4个多炔类化合物,结构分别鉴定为:(2Z,8E,10E)-十五烷三稀-4,6-二块-1-醇乙酯(RB-5)、(2E,8E,10E)-十五烷三稀-4,6-二炔-1-醇乙酯(RB-6),(2E,8E,10E)-2,8,10-十五烷三烯-4,6-二炔-1-醇(RB-7)和(2E,8E，10E)-2,8,10-十七烷三烯-4,6-二炔-1-醇(RB-8)其中其中RB-6和RB-8均为新化合物,体外单胺类递质再摄取抑制实验表明4个化合物均具有效抑制NE和5-HT的再摄取作用。2.对CUMS模型大鼠,柴胡石油醚部位给药剂量在生药量为25-100 g/kg时,对CUMS模型大鼠具有较明显抗抑郁作用;给药剂量在1-100g/kg范围内,未引起CUMS模型大鼠肝脏生化指标的异常,对正常大鼠组,剂量高于25 g/kg即表现出肝毒性;给药剂量为100g/kg时,CUMS模型大鼠未出现肾脏损伤,但却引起正常大鼠BUN的升高,且超出正常值范围。结论:1.通过本研究发现化合物RB-5、RB-6、RB-7、RB-8可能也是柴胡石油醚部位的抗抑郁有效成分,是其抗抑郁作用的物质基础。2.柴胡石油醚部位具有良好的抗抑郁活性,同等给药剂量下,其对CUMS模型大鼠表现出抗抑郁活性,但对正常大鼠则表现出肝肾毒性,此与"有故无殒"思想一致。