刺芒柄花素上调胆固醇逆转运途径关键蛋白SR-BI和ABCA1及抗动脉粥样硬化作用研究

流行病学研究证实:血浆高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)浓度与冠心病(cHD)发病危险呈独立的负相关。调节HDL代谢和胆固醇逆转已成为抗动脉粥样硬化的重要目标。高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的抗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)作用主要基于HDL参与的胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport,RCT)过程。清道夫受体BI(scavenger receptor class B typeI,SR-BI)和ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是RCT过程中的重要蛋白调控HDL在机体内的代谢,前者是功能性的HDL受体,后者可促进HDL的生成。能够上调SR-BI及ABCA1表达的化合物可加速RCT速率,有利于促进富余胆固醇酯的清除,从而使AS病灶积蓄的胆固醇减少,有望成为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病新型药物的先导物。 利用本实验室已建立的CLA-1(人SR-BI蛋白)表达上调剂高通量筛选模型,ABCA1表达上调剂高通量筛选模型发现异黄酮类化合物刺芒柄花素(7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)色酮)可激活SR-BI及ABCA1蛋白转录。 本实验目的在于在分子、细胞水平和动物体内评价刺芒柄花素对CLA-1/SR-BI、ABCA1蛋白的转录激活效用和对脂质代谢的调节作用以及对于动物高脂模型的肝脏与动脉壁早期脂纹的改善作用。利用定量PCR技术及流式细胞仪技术分别证实刺芒柄花素可使HepG2细胞中SR-BI及ABCA1的转录和翻译水平增加。研究发现刺芒柄花素通过激动PPARγ介导其对CLA-1/SR-BI和ABCA1的上调作用:刺芒柄花素能抑制小鼠单核-巨噬细胞RAW264.7泡沫化。在实验性金黄地鼠高脂血症病理模型上,刺芒柄花素可时间依赖性地影响体内胆固醇及脂蛋白-胆固醇代谢,在一定程度上纠正由高脂血症引起的血脂代谢异常;并增加肝组织表达SR-BI和ABCA1蛋白;病理学结果证实刺芒柄花素可以改善肝脏脂肪沉积,炎性病变,抑制泡沫细胞沉积于动脉壁从而预防动脉粥样硬化病灶的初步形成。本研究是第一次全面通过分子机理和细胞与动物模型研究证实刺芒柄花素可通过增强胆固醇逆转运机制调节血脂代谢,并继而减轻肝脏脂肪沉积和炎性病变,抑制动脉粥样硬化病灶的形成。