基于质量源于设计的中药质量分析方法研究

作为药物研发和药品生产过程中重要的药品质量管理理念,质量源于设计（Quality by Design, QbD）在制药工业中的成功实施为药物分析方法的研究提供了借鉴。在质量源于设计理念的指导下,找到能够保证分析质量可靠一致的分析参数操作空间,是提高药物分析方法耐用性和可靠性的有效手段。本文开展了基于质量源于设计理念的中药质量分析方法研究,主要研究内容及创新成果如下：1、提出了基于质量源于设计理念开发并优化中药含量测定方法的新策略。以参芪扶正注射液中九种主要化学成分的定量分析为例,研究确定了固相萃取-高效液相色谱-紫外串联蒸发光散射检测器（SPE-HPLC-UV/ELSD）方法的分析参数操作空间。采用风险评估和因子分析同时考察了样品前处理、色谱分离及分析检测过程中的分析参数对关键质量属性的影响；采用响应曲面分析进一步研究了关键分析参数与分析质量间的关系。方法学验证结果表明,该策略能够有效地提高中药分析方法开发的效率,改善中药分析方法的耐用性,同时保证中药分析数据的质量。2、提出了中药分析过程的一致性评价方法。以参芪扶正注射液的SPE-HPLC-UV/ELSD含量测定方法为例,采集分析参数操作空间内正常分析操作下的SPE-HPLC-UV/ELSD数据,运用主成分分析（Principal Component Analysis,PCA）方法建立了分析过程的Hotelling T2和DModX控制图,用于评价中药分析过程的一致性。结果表明,该方法可以有效识别中药分析过程中的样品异常和分析参数异常,结合变量贡献图还可进一步分析过程异常的原因,为中药分析过程的一致性评价提供了参考。3、提出了基于质量源于设计理念开发实时直接分析质谱（Direct Analysis in Real Time Mass Spectrometry,DART-MS）方法的新策略。以复方苦参注射液为例,采用风险评估和因子分析筛选出了影响DART-MS分析质量的关键分析参数；采用响应曲面分析进一步研究了关键分析参数与DART-MS分析质量间的关系,确定了DARTMS的分析参数操作空间。方法学验证结果表明,在质量源于设计理念的指导下,DARTMS分析中药样品的重复性和耐用性都有了显著的提高,为开发中药质谱分析方法、改善质谱响应提供了指导。4、探讨了DART-MS用于中药生产过程实时监测的可行性。以复方苦参注射液的渗漉提取过程为例,实时采集渗漉提取过程中样品的DART-MS图谱,并通过多变量数据分析技术建立渗漉提取过程的控制轨迹,用于发现和诊断批次运行过程中出现的异常,并结合变量贡献图分析过程异常的原因,为改善中药批次质量和过程一致性研究提供了方法学参考。