栀子苷/黄芩苷心血管作用及应用于血管支架药物涂层研究

机体是一个复杂的网络系统,疾病的发生与发展牵涉到系统生物的诸多环节。许多中药中含有的活性组分可通过作用于多个靶点而共同发挥治疗作用,达到系统生物学范畴的多靶点药物治疗作用。经皮冠状动脉介入(PCI)后发生的支架内再狭窄是当前国内外心血管治疗领域的一个主要难题。理想的药物洗脱支架,除满足载药涂层释放行为平稳、可控外,更重要的是其涂层中负载的药物应该选择性地抑制血管平滑肌,但是对血管内皮细胞没有作用或者有促进其增殖作用,同时期望具有抗凝血作用。本课题通过研究(1)中药组分栀子苷的抗血栓作用及血管相关细胞如内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)、内皮祖细胞(EPC)、骨髓间充质干细胞(MSC)的调节作用(如增殖、迁移、粘附等)；(2)黄芩苷及栀子苷／黄芩苷配伍对内皮及平滑肌细胞的影响；(3)栀子苷、黄芩苷两种单体及其配伍的血管支架载药薄膜的制备工艺及评价研究。得到主要结论如下。(1)栀子苷抗血栓作用研究发现：栀子苷能减少动静脉血栓模型的血栓干湿重,抑制FeCl3诱导的大鼠颈动脉血栓形成；可以降低全血粘度、抑制内皮素释放、降低血栓素含量、提高前列腺素F1α含量,抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集,而这些都与血小板有关,说明栀子苷可能通过抑制血小板聚集而起到其抗血栓形成的作用。(2)栀子苷、黄芩苷及其配伍细胞作用研究发现：栀子苷可促进EC、SMC、 EPC、EPC的增殖、迁移、粘附；黄芩苷(50mg/L)为内皮细胞增殖和平滑肌抑制双重作用的最佳浓度；栀子苷、黄芩苷配伍(1：2)具有保护EC、抑制SMC增生的双相调节作用。(3) PLGA负载栀子苷、黄芩苷及其配伍的药物薄膜载体材料筛选、工艺、释放行为及体外评价研究结果表明：PLGA(LA:GA=60:40)的载药薄膜降解行为较好,载药薄膜较光滑;确定了栀子苷、黄芩苷及其配伍的载药量为10%,栀子苷(12.5mg/L)与黄芩苷(50mg/L)配伍比例为1：2的药物涂层一个月内的药物累积释放量达到90%,具有促进内皮细胞、抑制平滑肌细胞的双相调节作用,同时可降低血小板数量且显著延长血浆凝血酶时间(TT)和活化部分凝血活酶时间(APTT),可以作为药物洗脱血管支架的药物涂层。