组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用

目的探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A(trichostatin A,TSA)对脓毒症急性肺损伤的保护作用。方法建立盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)诱导的脓毒症小鼠模型。取90只清洁级雄性BALB/c小鼠,按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(CLP组)、脓毒症+DMSO(二甲基亚砜)组(DMSO组)、脓毒症+TSA(1 mg组)、脓毒症+TSA(5mg组)、脓毒症+TSA(10mg组),每组15只小鼠。TSA组在CLP术前12h进行腹腔注射TSA(1,5,10mg/kg)。假手术组仅行开腹,不予以结扎穿孔。术后24h收集标本,酶联免疫吸附法(ELISA)检测支气管肺泡灌洗液中(bronchial alveolar lavage fluid,BALF)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平;留取肺组织,测定肺组织湿/干比(W/D);苏木精-伊红(HE)染色观察肺组织病理学改变;TUNEL法检测肺组织细胞凋亡,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肺组织凋亡蛋白的表达。另外120只小鼠用于观察各组小鼠生存率。采用SPSS 23.0统计软件,两组样本比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析检验。小鼠生存率采用Log-rank检验进行单因素分析。结果与假手术组相比,CLP组W/D(P=0.021)、TNF-α(P=0.0001)、IL-1β(P=0.000 6)、病理评分(P=0.001 6)、肺组织凋亡指数(P=0.000 9)、凋亡蛋白(P<0.05)明显升高,而小鼠生存率下降(P=0.0001)。与DMSO组相比,TSA干预组W/D、TNF-α、IL-1β、病理评分、肺组织凋亡指数、凋亡蛋白明显下降(P<0.05),TSA 10mg干预组生存率明显升高(P=0.007 2)。结论 TSA对脓毒症急性肺损伤具有保护作用,其机制可能是通过降低炎症反应和减少细胞凋亡。